周煉煉,陳少誼

聯(lián)勤保障部隊(duì)第九一〇醫(yī)院血液內(nèi)科,福建泉州 362000

惡性淋巴瘤(ML)是起源于淋巴結(jié)或其他器官淋巴組織的惡性腫瘤，亞型眾多且臨床表現(xiàn)多樣[1]，其中彌散大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)在我國最為常見。DLBCL發(fā)病原因較為復(fù)雜，目前發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，按照臨床常規(guī)RCHOP治療方案統(tǒng)計(jì)，5年內(nèi)復(fù)發(fā)和死亡患者可占20.0%～59.0%，且挽救性治療效果較差[2-3]。因此尋找可早期診斷和療效評價的腫瘤標(biāo)志物對及時干預(yù)和改善DLBCL治療效果具有重要意義。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)、可溶性CD40L配體(sCD40L)、乳酸脫氫酶(LDH)在DLBCL患者中表達(dá)異常[4-5]，但其對DLBCL化療效果及預(yù)后評價研究較少。本次研究以本院收治的92例DLBCL化療患者為研究對象，探究化療前后血清PDGF-BB、sCD40L、LDH表達(dá)變化在評價療效及預(yù)測預(yù)后中的作用，以期為臨床DLBCL診療提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年1月至2017年6月本院收治的92例DLBCL化療患者為腫瘤組，其中男53例，女39例；年齡42～76歲，平均(59.42±3.84)歲；臨床分期[7]Ⅰ期18例，Ⅱ期30例，Ⅲ期28例，Ⅳ期16例；病程2～8年，平均(4.36±0.58)年；病變部位，腹腔37例，頭頸28例，腹股溝15例，乳腺12例，按照化療療效[8]不同可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)、進(jìn)展(PD)，將CR、PR作為有效，NC、PD作為無效，分別將CR+PR、NC+PD作為有效患者和無效患者。按照3年內(nèi)無病生存情況可分為存活組61例、死亡組31例。另選同期體檢健康者37例為對照組，其中男24例，女13例；年齡41～78歲，平均(60.35±4.08)歲。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為DLBCL，參考《惡性淋巴瘤診斷治療學(xué)》[6]；(2)均進(jìn)行化療治療，且對化療藥物耐受；(3)白細(xì)胞(WBC)≥4×109個/L，血紅蛋白(Hb)≥110 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞≥0.5%；(4)年齡≥18歲；(5)患者知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心肝腎等器質(zhì)性疾??；(2)合并嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知障礙；(3)無法配合治療、中途轉(zhuǎn)院或臨床資料不全者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2方法 所有DLBCL患者均進(jìn)行常規(guī)RCHOP方案化療，第0天按體表面積注射375 mg/m2利妥昔單抗(商品名美羅華，瑞士 Roche Pharma 公司，國藥準(zhǔn)字J20170034)+第1天 靜脈滴注750 mg/m2環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020857)+靜脈滴注70 mg/m2表阿霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990280)+靜脈滴注1.4 mg/m2長春新堿(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043326)，第1～5天口服60 mg/m2醋酸潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020123)，1個療程為3周，共治療2個療程。

1.3觀察指標(biāo) 抽取對照組和腫瘤組化療前、化療空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min后取上清液，其中PDGF-BB、sCD40L采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(試劑盒來自于奧地利Bender公司)，LDH采用速率法(試劑盒來自于上海私信生物科技有限公司)，所有操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行。收集患者臨床資料，包括性別、年齡、臨床分期、美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分、是否累及骨髓、是否存在全身癥狀(是否存在發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕等全身癥狀)、國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評分(低危或中高危)、腫瘤細(xì)胞來源(是否來自于生發(fā)中心)、化療前后血清PDGF-BB、LDH、sCD40L水平是否發(fā)生變化等，分析影響患者3年內(nèi)無病死亡的相關(guān)因素。其中ECOC評分主要評價患者體能狀態(tài)，包括日常行走、生活自理、工作、起床活動能力分別記0～5分，分?jǐn)?shù)越高患者活動能力越差[9]。IPI評分包括患者年齡、身體狀態(tài)、臨床分期、是否界外侵犯和乳酸水平5個方面計(jì)分，其中3分及以上為中高危，3分以下為低危[10]。

2 結(jié) 果

2.1對照組和腫瘤組血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平比較 化療前腫瘤組血清PDGF-BB、LDH水平高于對照組，sCD40L低于對照組，化療后腫瘤組sCD40L水平較化療前升高，但仍低于對照組，PDGF-BB、LDH水平較化療前降低，但仍高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 各組患者血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平比較

2.2不同化療療效患者血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平比較 化療后CR+PR患者血清PDGF-BB、LDH水平低于NC+PD患者，sCD40L高于NC+PD患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同化療療效患者血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平比較

2.3影響DLBCL患者預(yù)后不良的單因素分析 單因素分析顯示，臨床分期、ECOG評分、骨髓累及、IPI評分、是否存在全身癥狀、PDGF-BB變化、LDH變化、sCD40L變化是影響DLBCL患者預(yù)后不良的相關(guān)因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響DLBCL患者預(yù)后不良的單因素分析[n(%)]

2.4影響DLBCL患者預(yù)后不良的多因素分析 Cox多因素分析顯示，臨床分期、IPI評分、PDGF-BB變化、LDH變化、sCD40L變化對DLBCL患者預(yù)后有顯著影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 影響DLBCL患者預(yù)后不良的多因素分析

3 討 論

DLBCL是成年人高發(fā)的惡性淋巴瘤亞型，臨床表現(xiàn)主要為進(jìn)行性淋巴結(jié)和發(fā)熱、盜汗、無痛淋巴結(jié)腫大等，無明顯特異度[11]。DLBCL具有高度異質(zhì)性，不同亞型生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)等各不相同，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果通常缺乏特異度，主要反映為CRP升高及WBC、PLT計(jì)數(shù)減少等[12]，因此尋找更為簡單有效的診斷方法尤為重要。

腫瘤生長與新生血管形成密切相關(guān)，PDGF-BB是一種能有效誘導(dǎo)新生血管系統(tǒng)形成的生長因子，可為腫瘤發(fā)展提供營養(yǎng)和基礎(chǔ)條件。在DLBCL的發(fā)病和病情進(jìn)展的過程中，血清PDGF-BB呈過表達(dá)狀態(tài)，目前已有研究將血清PDGF-BB水平作為診斷DLBCL的參考指標(biāo)之一[13]。CD40L能通過誘導(dǎo)CD40+腫瘤細(xì)胞表面Fas水平提高從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。有學(xué)者采用CD40L出口慢性淋巴白血病細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，其對化療藥物的靈敏度明顯升高；還有研究發(fā)現(xiàn)CD40L能下調(diào)腫瘤細(xì)胞中凋亡蛋白Bcl-2水平從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，因此CD40L能在促凋亡和細(xì)胞毒性兩方面起到抗腫瘤作用[14-15]。sCD40L是保留CD40L生物學(xué)功能的可溶性同型三聚體，其在血清中表達(dá)水平升高提示 CD40L活性升高和抗腫瘤作用的加強(qiáng)。LDH是臨床常見的腫瘤細(xì)胞代謝能力標(biāo)志物，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞糖酵解強(qiáng)度明顯高于正常組織細(xì)胞，且糖酵解過程中可改變多種酶活性，LDH為糖酵解途徑中重要參與酶；在惡性增殖的腫瘤細(xì)胞中代謝速率明顯加快，同時細(xì)胞膜通透性增加，大量酶類釋放到血液中，破壞血液循環(huán)中酶類的正常循環(huán)，此時可在血清中檢測到大量癌癥相關(guān)酶類的水平升高[16]。而有研究認(rèn)為[17]，sCD40L可通過促腫瘤細(xì)胞凋亡從而抑制PDGF-BB的表達(dá)，同時減少LDH釋放進(jìn)入血液，因此三者之間可能存在一定相關(guān)性，但具體情況有待進(jìn)一步研究和論證。本次研究中化療前腫瘤組血清PDGF-BB、LDH水平高于對照組，sCD40L低于對照組，化療后腫瘤組sCD40L水平較化療前升高，但仍低于對照組，PDGF-BB、LDH水平較化療前降低，但仍高于對照組，提示PDGF-BB、LDH在DLBCL患者中呈高表達(dá)，sCD40L呈低表達(dá)，與相關(guān)研究一致。

此外，DLBCL化療效果也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)?；熀蟾餮逯笜?biāo)水平雖出現(xiàn)一定程度改善，但仍與正常狀況差距較大。而本次研究還發(fā)現(xiàn)，化療后CR+PR患者血清PDGF-BB、LDH水平低于NC+PD患者，sCD40L高于NC+PD患者，提示化療有效患者相對于無效患者，血清PDGF-BB、LDH水平偏低，sCD40L偏高，說明血清PDGF-BB、LDH、sCD40L水平可有效評價DLBCL化療療效。CHOP一直是淋巴瘤化療的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，近年來隨著其劑量密度、劑量強(qiáng)度化療和單克隆抗體等應(yīng)用臨床，患者生存率得到一定改善[18]。但不同患者接受CHOP化療方案后預(yù)后差異仍然較大，其中影響因素較多。Cox多因素分析顯示，臨床分期、IPI評分、化療前后PDGF-BB、LDH及sCD40L變化是影響DLBCL患者3年內(nèi)無病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床分期和IPI評分均為影響DLBCL患者獨(dú)立預(yù)后因素，而化療前后PDGF-BB、LDH及sCD40L變化也可對預(yù)后產(chǎn)生顯著影響。推測原因可能是化療前后血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平改變反映的是化療療效的不同，而化療療效也是公認(rèn)影響患者預(yù)后的重要因素[19]。已有不同研究中分別采用化療后血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平建立ROC曲線診斷DLBCL患者5年生存情況，發(fā)現(xiàn)其AUC分別為0.751、0.736、0.728，提示其對DLBCL患者預(yù)后預(yù)測均具有一定的臨床應(yīng)用價值[20]。而本次采用的化療前后血清指標(biāo)變化來預(yù)測預(yù)后，相關(guān)研究較少，具體情況有待進(jìn)一步研究和論證。

綜上所述，DLBCL患者化療前后血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平有不同程度變化，且其表達(dá)改變是影響預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。