韓夏，劉喆隆

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430030)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)，又稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis)，是自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)的一種類型，1912年由日本學(xué)者Hashimoto(橋本)首次報道，主要表現(xiàn)為甲狀腺自身免疫抗體滴度升高[甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroid globulin antibody，TgAb)]，甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤，伴或不伴甲狀腺功能減退，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢[1]。硒是一種微量營養(yǎng)素，廣泛存在于甲狀腺組織中。硒在抗氧化、維持甲狀腺免疫系統(tǒng)平衡以及甲狀腺激素的產(chǎn)生中有重要的作用[2]。但目前硒用于臨床上HT治療尚有爭議，筆者尚未見硒酵母片治療HT的真實臨床研究數(shù)據(jù)。本研究在使用硒酵母片的甲功正常的HT臨床患者中進行了真實世界研究(real world study，RWS)，觀察硒酵母片治療6個月患者的甲狀腺抗體(TPOAb、TgAb)及甲狀腺功能[促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)]的變化，分析硒酵母片治療對HT的影響，旨在為HT的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象及入選標(biāo)準(zhǔn) 研究納入2017年1月—2019年12月在華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科門診診治的HT患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥14歲，性別不限；②符合第九版《內(nèi)科學(xué)》中橋本甲狀腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，甲狀腺彌漫性腫大，血TPOAb升高(TPOAb>34 U·mL-1)和血TgAb升高(TgAb>115 U·mL-1)；③血清TSH、FT3、FT4水平正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺腫瘤患者；②行甲狀腺手術(shù)或I131治療者；③合并其他自身免疫性疾病者；④6個月內(nèi)使用過硒制劑或糖皮質(zhì)激素等免疫調(diào)節(jié)藥物者。

1.2研究設(shè)計與資料收集 本研究為回顧性研究。納入的受試者均為門診診治的HT患者，按照治療及復(fù)診需求，患者在初次診治后的3個月±1周及6個月±1周的時間返院復(fù)診。故筆者對患者進行6個月隨訪，收集患者治療起始、治療3個月時和治療6個月時的TPOAb、TgAb濃度，以及治療前后的TSH、FT3、FT4水平，觀察上述指標(biāo)的變化情況。硒酵母片(商品名：西維爾，牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號H10940161，規(guī)格每片50 μg)用法為口服，用量有100，200，300和400 μg·d-1。甲狀腺抗體(TPOAb、TgAb)和甲狀腺功能 (FT3、FT4、TSH ) 檢測均采用電化學(xué)發(fā)光法(試劑盒生產(chǎn)企業(yè)：羅氏診斷公司)。

2 結(jié)果

2.1研究人群的一般資料 本研究共納入187例患者，其中女158例(84.5%)，男29例(15.5%)；患者平均年齡(34.9±9.1)歲；病程中位數(shù)12個月，四分位間距為(8，20)?；颊咧形湍钙盟巹┝抗?種：100，200，300和400 μg·d-1，相應(yīng)的用藥人數(shù)為：6例(3.2%)、145例(77.5%)、9例(4.8%)和27例(14.4%)，因此本研究中大部分患者使用200 μg·d-1硒酵母治療方案。所有患者均未接受硒酵母片以外的抗氧化藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物等對TPOAb和TgAb水平有影響的治療。

2.2治療前后TPOAb、TgAb、TSH、FT3、FT4水平比較

2.2.1治療前后的TPOAb、TgAb、TSH、FT3、FT4水平 經(jīng)硒酵母片治療后，TPOAb和TgAb濃度在3個月和6個月時顯著下降(P<0.05)，見表1。TSH、FT3、FT4水平治療6個月后未見明顯變化(P>0.05)，見表2。

表1 治療前后甲狀腺抗體濃度比較

2.2.2治療后甲狀腺抗體水平的下降幅度 治療6個月TPOAb和TgAb的下降幅度顯著高于治療3個月時(P<0.05)。治療3個月TPOAb和TgAb的下降幅度與治療第3個月至第6個月之間的抗體下降幅度無明顯差異(P>0.05)。治療3個月和6個月TPOAb下降的幅度均顯著高于TgAb的下降幅度(P<0.05)，見表3。

表2 治療前后甲狀腺功能比較

表3 治療后甲狀腺抗體水平下降幅度的比較

2.3抗體下降組與未下降組各因素的比較 硒酵母片治療6個月后TPOAb下降組和非下降組在年齡、性別、病程、硒酵母片日用劑量以及基線TPOAb濃度方面均未見明顯差異(P>0.05)。治療6個月后TgAb下降組和非下降組在病程和硒酵母片日用劑量上亦未見顯著差異(P>0.05)；但TgAb下降組的平均年齡及女性占比均顯著低于TgAb未下降組(P<0.05)，TgAb下降組的男性占比及基線TgAb濃度均值顯著高于TgAb未下降組(P<0.05)，見表4。

2.4影響因素分析 不同硒用量組間甲狀腺抗體的變化未見明顯差異(P>0.05)。去除年齡、性別、病程以及抗體基線值等混雜因素的影響后，硒用量對甲狀腺抗體的變化仍并未見顯著影響(P>0.05)。TPOAb基線值與其治療6個月下降幅度(r=0.175，P<0.05)呈顯著正相關(guān)；TgAb基線值與其治療6個月下降幅度之間未見明顯相關(guān)性(P>0.05)。年齡、病程與兩種抗體的基線值及治療6個月的下降幅度之間均未見顯著關(guān)聯(lián)(P>0.05)。性別僅對治療6個月TgAb的下降幅度有顯著影響(P<0.05)，而且男性患者TgAb下降幅度較女性患者更大[男性vs.女性，36.61(20.5，51.7) %vs.21.39(2.7，33.83)%，Z=-3.288，P=0.001]。

表4 抗體下降組與未下降組各因素的比較

3 討論

HT是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroiditis disease，AITD)，是世界上碘充足地區(qū)甲狀腺功能減退的主要原因，好發(fā)年齡為30～50歲，女性多見，目前認(rèn)為免疫功能紊亂是HT的重要發(fā)病機制，病程后期多出現(xiàn)甲狀腺功能減退[1，4]，大多數(shù)HT患者在病程后期需要長期替代性使用左旋甲狀腺素(LT4)，且不斷調(diào)整劑量以維持正常甲狀腺功能，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。如何保護甲狀腺免于自身免疫破壞、延緩甚至阻止甲狀腺功能減退是目前HT治療的研究熱點，然而臨床尚無公認(rèn)有效的治療方案。

硒是人體必不可少的微量營養(yǎng)素，在甲狀腺細(xì)胞代謝方面，硒可能與抗氧化功能、氧化還原和激素代謝(T4轉(zhuǎn)化為T3)有關(guān)，甲狀腺是人體中單位組織中硒含量最高的器官，在多種與甲狀腺功能和甲狀腺激素穩(wěn)態(tài)有關(guān)的硒蛋白中，硒元素具有實質(zhì)性的結(jié)構(gòu)和功能作用，硒缺乏可能與T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷有關(guān)，會加重HT的炎癥和免疫反應(yīng)[2]。有幾項關(guān)于HT患者補硒治療的臨床研究發(fā)現(xiàn)，補充硒可以有效降低血清中TPOAb和TgAb水平，改善自身炎癥和免疫反應(yīng)[5-6]。但這些研究的樣本量較小，通常僅數(shù)十例。而且對研究人群進行了嚴(yán)格的篩選，并予以特定的診療措施，雖能顯著降低研究的偏倚，但不能完全真實反映臨床情況。

RWS是在真實臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下，收集患者的真實診療數(shù)據(jù)，從而評價治療措施對患者健康真實影響的研究，因此基于臨床外部的真實性較好，可以為隨機對照研究結(jié)果提供有力的補充[7]。本研究的受試者均來自真實臨床環(huán)境，與隨機對照臨床研究比較，入排標(biāo)準(zhǔn)較為寬松，研究資料均為真實的診療資料，且隨訪過程中未予以任何干預(yù)，旨在觀察真實世界中硒治療對甲功正常的HT患者的影響，是對硒治療HT的前瞻性隨機臨床研究的有益補充。

本研究中，使用硒酵母片治療后患者的甲狀腺自身抗體TPOAb和TgAb水平均顯著降低，有多項研究[8-10]顯示，甲功正常的HT患者僅用安慰藥治療時，在隨訪 12個月后TPOAb、TgAb水平無下降，未觀察到抗體水平的下降與時間因素之間的自然關(guān)聯(lián)，故而本研究中TPOAb和TgAb下降應(yīng)是由硒酵母片所致，這和既往隨機對照研究的結(jié)果類似。

TPOAb降低幅度較TgAb更大，提示硒酵母片的治療對TPOAb水平的降低作用更顯著。研究中還發(fā)現(xiàn)治療的前3個月與后3個月硒對抗體的降低效果基本相同，表示短期補硒治療即可見抗體降低。然而一項關(guān)于短期補充硒對HT自然病程影響的研究中，補硒治療6個月后治療組和對照組的抗體濃度并無顯著差異，且有研究認(rèn)為補硒治療需持續(xù)12個月甚至更長時間的治療才可見顯著的抗體降低[11]，這可能與受試者血硒水平不同有關(guān)。本研究根據(jù)治療后抗體是否下降分為下降組和非下降組，各項因素比較發(fā)現(xiàn)，經(jīng)硒酵母片治療后，年齡較小者、男性、TgAb基線水平較高者更可能出現(xiàn)TgAb水平下降，且男性TgAb下降幅度較女性更大，這與本病的流行病學(xué)特征相似，說明中老年人和女性不僅HT發(fā)病率較高，而且短期硒治療療效較其他人群更弱?？紤]到人群中硒酵母片的用量不同，筆者研究了硒酵母片的用量對兩種抗體的下降幅度的影響，然而并未發(fā)現(xiàn)顯著影響，這可能和本研究中大部分患者硒酵母用量為200 μg·d-1，而其他劑量組樣本量較少有關(guān)。此外，有研究認(rèn)為血硒基礎(chǔ)水平可能對補硒治療效果也有影響[2]，而本研究的局限在于并未測量血硒水平。研究中治療前后受試者甲狀腺功能并未見顯著變化，可能與本研究中的研究人群均為甲狀腺功能正常的人群有關(guān)，提示短期的硒治療可能對甲狀腺功能沒有顯著影響[9，12]。

2016年一項關(guān)于補硒降低慢性自身免疫性甲狀腺炎的甲狀腺抗體水平的薈萃分析結(jié)果亦表明補硒可以降低甲狀腺自身抗體[13]，然而目前2018年歐洲甲狀腺協(xié)會卻認(rèn)為尚缺乏足夠證據(jù)證明補硒在慢性自身免疫性甲狀腺炎中運用的有效性，近期對歐洲HT患者使用補硒治療的調(diào)查發(fā)現(xiàn)人們對該治療存在分歧[14]，這可能因為不同地區(qū)，碘攝入和硒攝入均存在差異，人群中的血硒水平不同，因而對補硒的治療反應(yīng)不一。

綜上，本研究在真實的臨床環(huán)境下，提示硒酵母片治療可能對HT患者的甲狀腺抗體水平的降低作用及對甲狀腺的免疫調(diào)節(jié)作用，這印證了既往的隨機臨床研究結(jié)果，為硒酵母片在HT患者的臨床運用中提供了真實世界證據(jù)。本研究隨訪時間較短，因此今后需要包括血硒水平測量的、更長時間、更大樣本量的研究進一步驗證硒酵母片治療HT的長期療效。