袁越

人體內(nèi)最長壽的細(xì)胞是什么？答案是腦神經(jīng)細(xì)胞。

就在幾年前，科學(xué)界普遍認(rèn)為成年人的大腦不具備細(xì)胞更新能力。后續(xù)研究雖然推翻了這一觀點(diǎn)，但新生成的腦細(xì)胞數(shù)量極其有限。絕大部分腦細(xì)胞自“成年”后便不再更新，而是會(huì)一直工作下去，直到“主人”去世為止。

腦細(xì)胞的長壽與大腦的獨(dú)特功能有關(guān)，因?yàn)橐粋€(gè)人的生活記憶是通過相互連接的腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來儲存的。一旦連接斷開，記憶隨即消失。如果腦細(xì)胞經(jīng)常更新，那這個(gè)人也許可以活很久，但他的自我意識將隨著神經(jīng)連接的中斷而被徹底抹去，逐漸變成另一個(gè)人。恐怕沒人想要這樣的長壽吧？

但是， 細(xì)胞壽命太長也有問題， 會(huì)導(dǎo)致D N A 復(fù)制差錯(cuò)很難被糾正。眾所周知， D N A 是最重要的遺傳物質(zhì)，DNA序列決定了細(xì)胞到底會(huì)長成什么樣。DNA在復(fù)制時(shí)很容易出錯(cuò)，這就是基因突變的主要來源。此時(shí)最好的解決辦法，就是讓帶有這個(gè)突變的細(xì)胞死掉，再生成一個(gè)新的細(xì)胞填補(bǔ)空缺。事實(shí)上， 人體絕大部分組織都是通過細(xì)胞更新的方式來維持健康的。比如，皮膚細(xì)胞每星期都要全部更新一次，組成人體消化道的細(xì)胞每個(gè)月也會(huì)全部更換一遍，以此來避免基因突變造成的壞影響。癌細(xì)胞之所以有害，就是因?yàn)榘┘?xì)胞只顧自己長壽，拒絕被替換，最終的結(jié)果就是“主人”被殺死了。

一個(gè)人在發(fā)育期間， 其大腦神經(jīng)干細(xì)胞會(huì)瘋狂分裂，最終形成大約800億個(gè)腦細(xì)胞。這些腦神經(jīng)細(xì)胞一旦成熟就不再更新，細(xì)胞分裂期間出現(xiàn)的DNA復(fù)制差錯(cuò)也都被固定下來，不再有修改的機(jī)會(huì)。其結(jié)果就是同一個(gè)人的不同腦細(xì)胞內(nèi)含有的基因各不相同，科學(xué)家稱之為“體細(xì)胞突變嵌合”（Somatic Mosaicism）現(xiàn)象。

這個(gè)現(xiàn)象可以很好地解釋為什么神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遺傳機(jī)理很難研究，因?yàn)楹芏嗌窠?jīng)性疾病的致病基因只存在于少數(shù)腦細(xì)胞中，研究起來太困難了。比如自閉癥、抑郁癥和阿爾茨海默病這些常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)過大量致病基因，但哪怕是最常見的致病基因，也只占發(fā)病總數(shù)的百分之幾而已，因?yàn)檫@些致病基因很可能是在腦組織發(fā)育期間突變出來的，在人體其他細(xì)胞中找不到，研究難度太大。

即使在神經(jīng)發(fā)育期間沒有出現(xiàn)壞的基因突變，腦神經(jīng)細(xì)胞壽命過長也是有問題的，那就是無法保證DNA完好無損。要知道，每個(gè)DNA分子都是長鏈大分子，中間經(jīng)常會(huì)發(fā)生斷裂，需要不斷地進(jìn)行修補(bǔ)。一旦斷裂的次數(shù)太多，修補(bǔ)能力又跟不上，細(xì)胞功能就會(huì)受到影響。

那么， 因故無法隨時(shí)更新的腦細(xì)胞是用什么辦法來修補(bǔ)DNA損傷的呢？這就是美國索爾克研究所（SalkI n s t i t u t e ） 所長拉斯提· 佳格（Rusty Gage）博士正在研究的課題。

通常情況下，研究DNA損傷的科學(xué)家都會(huì)把注意力集中在損傷本身。他們會(huì)找出損傷的位置， 再去分析這些損傷到底產(chǎn)生了哪些影響。佳格博士另辟蹊徑，決定研究一下DNA的修復(fù)過程。在他看來， 損傷就是因?yàn)樾迯?fù)不及時(shí)造成的， 如果搞清了D N A 修復(fù)的細(xì)節(jié)， 就能從另一個(gè)側(cè)面知道DNA損傷意味著什么。

研究人員先用誘導(dǎo)因子將人類胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細(xì)胞， 然后在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入一種經(jīng)過特殊標(biāo)記的人造核苷。核苷是核苷酸的前體， 可以將其看成是DNA損傷修復(fù)過程中用于替換的零配件。經(jīng)過一段時(shí)間的細(xì)胞培養(yǎng)之后，研究人員將神經(jīng)細(xì)胞中的DNA提取出來進(jìn)行分析，看看那些加了標(biāo)記的人造核苷究竟是如何分布的，這樣就可以知道DNA修復(fù)發(fā)生在什么位置。

分析結(jié)果讓人大吃一驚。這些標(biāo)記物并不是均勻分布的，而是集中在大約6.5萬個(gè)熱點(diǎn)位置，合起來只占人類基因組的2%。這個(gè)結(jié)果說明DNA修復(fù)機(jī)制并不是一視同仁的，而是把精力都集中在了一些重要的基因位點(diǎn)上。

進(jìn)一步的分析表明，這些基因位點(diǎn)所代表的，有很多都是與編碼和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)。因此阿爾茨海默病和帕金森氏癥等老年人常見疾病，很可能就是腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能變?nèi)醯慕Y(jié)果。

更有意思的是，當(dāng)研究人員在培養(yǎng)液中加入一些能夠?qū)е禄蛲蛔兊幕瘜W(xué)試劑時(shí)，熱點(diǎn)附近的DNA往往要比其他區(qū)域更加穩(wěn)定，更不容易受突變試劑的影響。這就進(jìn)一步說明這些熱點(diǎn)是被重點(diǎn)保護(hù)的基因片段，其功能非常重要。

這其中的一批最穩(wěn)定的熱點(diǎn)和DNA甲基化（Methylation）有關(guān)。甲基是DNA分子上的一種修飾物，能夠決定哪些基因應(yīng)該被激活，哪些基因應(yīng)該關(guān)閉。DNA甲基化模式是衡量細(xì)胞年齡的最重要的指標(biāo)， 此前已有很多科學(xué)家證明，通過分析腦細(xì)胞DNA甲基化模式，就可以相當(dāng)準(zhǔn)確地判斷一個(gè)人的腦組織已經(jīng)衰老到了何種程度。

佳格博士將研究結(jié)果寫成論文， 發(fā)表在2021年4月2日出版的《科學(xué)》（Science）雜志上。這篇論文引起了廣泛關(guān)注，因?yàn)檫@個(gè)發(fā)現(xiàn)為制藥廠提供了一個(gè)全新的思路。如果我們想辦法激活神經(jīng)細(xì)胞的DNA修復(fù)系統(tǒng)，也許就可以延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，甚至有可能延緩衰老。