周婧晶

DNA編輯風險大

說起如今生物界最熱門的領(lǐng)域，非基因編輯莫屬?；蚴前ㄈ祟愒趦?nèi)的所有生物的“終極密碼”，我們掌握了修改基因的方法，就能修改自己及后代的高矮胖瘦、智商高低和壽命長短等各種性狀。

現(xiàn)在，最常用的基因編輯方法叫做CRISPR/Cas9系統(tǒng)，這是從細菌身上找到的方法。

當病毒入侵細菌時，細菌為了記住它，會將病毒的一段DNA整合進自身染色體中，我們把細菌收集的這些病毒“名片”稱為CRISPR。CRIS PR用一段段相同的重復短DNA（重復序列）將病毒DNA間隔開，當再有相同病毒入侵時，離病毒DNA最近的重復序列會被激活，制造出一把“分子剪刀”（被稱為Cas的蛋白酶），可以將后續(xù)入侵的病毒DNA給剪斷。

因此，CRISPR/Cas是進行基因編輯的強大工具，可以對基因進行定點的精確編輯。科學家通過在需要編輯的DNA前面裝上一段重復序列，在向?qū)NA和Cas9蛋白的參與下，就能對目標DNA進行剪切和編輯。

但我們目前并不敢輕易改動人類的基因，因為一旦修改出錯，不僅達不到想要的效果，還可能會出現(xiàn)無法控制的惡果，并且連反悔重來的機會都沒有，這可太可怕了。有沒有更穩(wěn)妥的方法呢？

RNA編輯競爭上崗

讓我們先看一看基因密碼生效的過程。基因—— DNA片段以自己為模板，生產(chǎn)一段與它配對的RNA片段，RNA是遺傳密碼的直接提供者，它指導了蛋白質(zhì)的合成，這樣密碼才最終生效，而RNA則功成身退，默默分解。既然RNA也能提供遺傳密碼，那么我們半途“篡改”RNA的密碼，是不是也能改變生物的性狀呢？

其實，幾乎所有生物都會“篡改”R NA，復制品R NA與原模板DNA并不完全相同。比如，DNA上有一些不參與編碼工作的“裝飾”片段，我們稱之為內(nèi)含子，RNA復制了DNA后就會將這些內(nèi)含子給剪掉。又比如，RNA上的一些密碼會有小改動。

美國伍茲霍爾海洋研究所的生理學家約書亞·羅森塔爾在研究烏賊和章魚等海洋動物的神經(jīng)活動時發(fā)現(xiàn)，同一只動物體內(nèi)傳輸?shù)碾娦盘柦?jīng)常變化，導致他很難繪制出統(tǒng)一的電信號圖。編碼神經(jīng)系統(tǒng)的DNA沒有變化，為什么電信號會發(fā)生改變？后來，他終于找到了原因，原來烏賊和章魚體內(nèi)的RNA密碼經(jīng)常會被改動，RNA改變后，所生產(chǎn)的蛋白質(zhì)也會變化，因此神經(jīng)系統(tǒng)傳導的電信號也有所不同。

既然改變RNA也能改變生物的一些性狀，那么我們?nèi)绾巫孯NA照著我們的想法改變呢？我們可以參考DNA編輯的方法，對RNA進行編輯。

除了細菌獨有的Cas酶，生物體中最常見的編輯RNA的酶其實是A DA R，人類也是用A DA R酶修改R N A的。不過人們體內(nèi)原有的ADAR酶作用很有限，只能切割和改變特定的R N A，科學家仿照CRISPR/Cas9系統(tǒng)制造了一個叫做CIRTS的系統(tǒng)，有了這個系統(tǒng)，科學家能讓ADAR酶代替Cas酶切割任意目標RNA，自由地編輯RNA。

RNA編輯大展身手

找到了自由編輯RNA的方法，現(xiàn)在“編輯”們迫不及待要投入工作了。

羅森塔爾在發(fā)現(xiàn)了烏賊神經(jīng)活動的“小秘密”后，開始嘗試去改造人類的神經(jīng)通路?？茖W家們發(fā)現(xiàn)，一個叫Nav1.7的基因決定著我們的痛覺敏感程度，它高度活躍時，能將痛覺信號快速傳遞到大腦，這樣我們就會產(chǎn)生“切膚之痛”。遭受痛苦的時候，你可能寧愿這個基因失活，不要再產(chǎn)生痛覺，但是痛覺是保障我們生命的一道防線，如果感知不到小痛，那么更大的危險來臨時就會反應(yīng)不及。因此，痛覺不能永久消失，但是現(xiàn)在，羅森塔爾可以讓痛覺消失一段較長的時間了，他通過在疼痛的組織中進行RNA編輯，在一段時間內(nèi)能降低Nav1.7基因的控制能力，這對承受妊娠、槍傷等長期而劇烈的痛苦的人來說是一個好消息。

美國麻省理工學院的張鋒團隊通過編輯RNA能降低阿爾茨海默病的發(fā)作風險。APOE4基因是阿爾茨海默病產(chǎn)生的一種遺傳風險因素，擁有這類基因的人發(fā)病概率較高，但它的等位基因（有相同功能的同種基因的不同亞型）APOE2卻沒有這種致病風險。張鋒團隊編輯了APOE4基因產(chǎn)生的RNA，將其中有致病風險的兩個堿基C都轉(zhuǎn)化為U，這樣這個RNA就轉(zhuǎn)化成了無害的APOE2基因的RNA，既不影響它正常的生理功能也消除了致病性。

德國海德堡癌癥研究中心的免疫學家尼娜·帕帕瓦西里奧還看到了RNA編輯治療癌癥的潛力。癌癥的重要特征就是癌細胞具有不老不死、瘋狂增殖的能力，這是因為癌細胞能關(guān)閉通知細胞死亡的信號通路，停止“自殺”。如果能通過RNA編輯，讓癌細胞釋放的關(guān)閉信號失效，讓細胞的“自殺”通路恢復其正常功能，癌癥就能不藥而愈。

兩“編輯”各有所長

看到這里，你可能迫不及待要抗議了，RNA編輯能做到的事DNA編輯早就能做到了，還能做得更好，保證疾病永不復發(fā)。除了疾病治療外，還能改頭換面、延年益壽等。DNA編輯優(yōu)勢這么多，何必還要再去編輯RNA

正是因為DNA編輯優(yōu)勢突出，RNA編輯才被人們忽視了幾十年，直到人們發(fā)現(xiàn)DNA編輯不太適用于人類。DNA編輯最常用的Cas酶來自細菌，用在人身上會引起免疫反應(yīng);更大的隱患是，DNA編輯是終身性的，還會遺傳給后代，一旦編輯出錯或出現(xiàn)一些意想不到的副作用，將造成無法挽回的傷害。

而RNA編輯正能彌補DNA編輯的這些不足。ADAR酶是人體內(nèi)原有的酶，它不會引起免疫反應(yīng);RNA是DNA的復制品，只要DNA存在，隨時能重新復制成百上千份RNA，所以身體對它也毫不珍惜，在指導完蛋白質(zhì)的合成工作后，RNA就會被清除掉。修改后的RNA也如是，即使修改出錯了，人體能輕松地把修改的RNA和它生產(chǎn)的蛋白質(zhì)消滅掉，這對人體不會造成任何影響。清除掉不滿意的RNA后，再生產(chǎn)“二次修改”的RNA就行了。

當然，與神通廣大的DNA編輯相比，后起之秀RNA編輯還有許多不足，但比起“一次定稿”的DNA編輯，“允許反悔”的RNA編輯也許將更快走進人類的生活中，給許多不治之癥帶來新的曙光。