鄭心怡，馬國

(復旦大學藥學院，上海 201203)

衰老(aging)是指生物個體的正常生理功能出現(xiàn)衰退的過程，是機體各種生化反應的綜合表現(xiàn)，是體內外多種因素(環(huán)境因素、精神因素、遺傳因素等)共同作用的結果[1]。抗衰老(antiaging)是指基于衰老的機制，綜合使用各種生物技術、健康產(chǎn)品及藥物延緩衰老進程的主動健康策略[2-3]。

自古以來，延緩衰老、健康長壽、提高生命質量是人們的普遍愿望。為此，古今中外的科學家們一直在探求衰老的原因和機制，以及防止早衰和延年益壽的方法?？顾ダ鲜侵鲃咏】?、少得病、晚得病，延長健康壽命，實現(xiàn)健康老齡化的重要策略。抗衰老研究則是醫(yī)學界乃至全人類關注的熱門話題，經(jīng)久不衰。無論從國家戰(zhàn)略層面還是個人需求來說，開展抗衰老機理、原則、療法等研究都具有重要的科學意義和臨床價值。

中醫(yī)理論認為衰老為腎虛致衰、脾胃衰弱所致，因此人們常應用具有抗衰老功效的中藥延緩機體衰老。中藥在抗衰老方面具有得天獨厚的優(yōu)勢，應用歷史悠久。經(jīng)過歷代發(fā)展，中藥在抗衰老研究方面已形成了比較完整的理論體系?？茖W家們遴選出了大量的抗衰老中藥，發(fā)掘整理了大量的抗衰老方劑。近年頒布實施的《中華人民共和國中醫(yī)藥法》、《中醫(yī)藥健康服務發(fā)展規(guī)劃(2015—2020年)》和《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》，對延緩衰老，提升民眾健康素養(yǎng)提出了新的、更高的要求。鑒于中藥在抗衰老方面的獨特優(yōu)勢和巨大價值，研究闡釋中藥抗衰老作用機制、藥效物質基礎及配伍組方規(guī)律，研發(fā)抗衰老中藥產(chǎn)品具有重要意義和臨床價值，將有助于促進中藥研究的現(xiàn)代化和國際化，有效應對人口老齡化，推進“健康中國”國家戰(zhàn)略實施。

1 中藥抗衰老機制

近年來，國內外對中藥抗衰老作用進行了大量研究，對其抗衰老機制有了進一步的認識。目前，人們提出的中藥抗衰老機制主要包括抗氧化作用、調節(jié)免疫作用、保護神經(jīng)作用、調節(jié)神經(jīng)-內分泌系統(tǒng)、基因損傷修復、促進物質代謝，以及延長細胞壽命等[3-5]。中藥抗衰老機制及其代表性中藥和成方制劑見表1[6-10]。

表1 常見抗衰老中藥

2 常用的抗衰老中藥

經(jīng)過幾千年的研究和實踐，古代中醫(yī)藥學家們遴選出了大量的抗衰老中藥，如人參、何首烏、黃芪、枸杞子、紅景天、靈芝、肉蓯蓉和三七等，并在臨床廣泛應用?，F(xiàn)代中醫(yī)藥學家對常用抗衰老中藥的作用機理(如作用靶點、信號通路、分子調控)、藥效物質基礎及配伍組方機理等進行了深入研究。

2.1 人參 本品為五加科植物人參(PanaxginsengC.A.Mey.)的干燥根，具有清除自由基，減少脂質過氧化物產(chǎn)生等作用。其抗衰老成分主要為人參皂苷和人參多糖。

人參具有延緩細胞衰老、益智、促進性激素釋放作用和調節(jié)免疫作用[11]。人參皂苷、莖葉皂苷和人參多糖可抑制多種因素誘發(fā)的動物肝、腦、肺等組織的脂質過氧化，清除陰離子自由基，提高細胞中超氧化物歧化酶(SOD)含量和CAT、GSH-Px活性，減少LPO、MDA含量，顯著抑制大鼠大腦皮層和肝臟中脂褐素生成[12]。人參皂苷Rg1和Rb1具有較強的抗脂質過氧化作用，能顯著降低血脂及脂質過氧化終產(chǎn)物MDA[13-15]。人參皂苷Rg1可改善記憶全過程，人參皂苷Rb1則對記憶獲得和再現(xiàn)有易化作用，可通過調控Wnt/β-catenin信號通路延緩神經(jīng)干細胞衰老[16]。人參皂苷Re可顯著對抗自然衰老引起的記憶獲得障礙[17]。江必武[18]報道，人參皂苷對小鼠體液免疫和細胞免疫均有刺激作用。人參皂苷、人參多糖可提高RES吞噬功能。人參皂苷Rg1可增強Th1、Th2細胞免疫應答，通過OCs細胞的TLR激活抑制先天性免疫反應和特異性炎癥分子的產(chǎn)生[19-20]。

2.2 何首烏 本品為蓼科植物何首烏(PolygonummultiflorumThunb.)的干燥根，可通過抗氧化、提高機體免疫功能、改善DNA修復功能、延緩大腦衰老、改善脂肪代謝等機制發(fā)揮抗衰老作用。其主要抗衰老成分包括大黃酚、大黃素、大黃酸、卵磷脂、腎上腺皮質激素類物質等。

Lin等[21]報道，何首烏可提高SOD、GSH-Px活性，抑制AChE活性；對抗MPP+誘導的凋亡過程，保護U373人星膠質細胞，抑制主要皮質神經(jīng)元凋亡；加速T、B細胞增殖并提高血清IgM含量。何首烏還可促進機體的固有免疫。紀慶麗等[22]研究發(fā)現(xiàn)，何首烏多糖可顯著降低衰老模型大鼠的mtDNA片段缺失，可能的機制為：提高抗氧化酶活性，減少自由基造成的DNA損傷，以及提高細胞對mtDNA損傷的修復等。

2.3 黃芪 本品為豆科植物蒙古黃芪[Asrtagalusmemnranacevs(Fisch.)Bge.var.monghol-icus(Bge.)Hsiao]或膜莢黃芪[Asrtagalusmemnranacevs(Fisch.)Bge.]的干燥根，具有抗氧化、提高機體免疫力等作用，其抗衰老成分主要為多糖、黃酮、三萜皂苷等。

黃芪多糖抗衰老作用機制可能與其提高機體免疫功能，清除自由基及抗脂質過氧化有關。黃芪多糖可升高衰老大鼠下降的SOD水平，減少脂褐素形成，減少自由基引起的多種老年疾病。黃芪可通過清除氧自由基，減少脂質過氧化產(chǎn)物，調節(jié)免疫等機制發(fā)揮抗衰老作用。Jin等[23]報道，黃芪多糖可促進神經(jīng)細胞增殖發(fā)揮抗衰老作用。張濤等[24]研究表明，黃精多糖可通過改善肝線粒體能量代謝，使DNA聚合酶γmRNA表達減少，提高呼吸鏈酶復合體Ⅰ、Ⅱ+Ⅲ而起到延緩衰老的作用。何惠芳等[25]報道，黃芪具有降低中老年小鼠腦MAO活性，增強記憶力和貯存信息的作用。

2.4 枸杞子 本品為茄科植物寧夏枸杞(LyciumbarbarumL.)的干燥成熟果實，具有調節(jié)免疫、抗氧化、延緩腎臟衰老、改善衰老大腦記憶功能等作用，其抗衰老成分包括枸杞多糖、甜菜堿、黃酮、類黃酮、核黃素等[26]。

研究表明[27]，枸杞多糖可促進淋巴細胞增生，增強T細胞毒作用，促進IL、TNF等細胞因子生成，發(fā)揮免疫調節(jié)功能。田磊等[28]報道，黑枸杞可降低小鼠血清MDA含量，升高GSH-Px含量和增強SOD活力，降低腦中MDA、LPO含量，改善衰老小鼠學習記憶能力，提高機體抗氧化能力。甜菜堿可正向調節(jié)線粒體呼吸，有助于逆轉Warburg效應[29]。

2.5 高山紅景天 本品為景天科植物高山紅景天(RhodiolasacchalinensisA.Bor)的干燥全草，可通過抗氧化、調節(jié)免疫、延緩細胞衰老、促GH分泌、益智等發(fā)揮抗衰老作用，其抗衰老活性成分主要是紅景天苷(salidroside，SAL)。

申佳佳等[30]研究表明，SAL可提高自然衰老小鼠體內不同器官組織的抗氧化酶活性，降低過氧化脂質和脂褐素水平。Mao等[31]研究發(fā)現(xiàn)，SAL抑制神經(jīng)、免疫系統(tǒng)內D-半乳糖誘導的衰老作用，提高淋巴細胞有絲分裂和IL-2的產(chǎn)生，阻礙AGEs增加而發(fā)揮抗衰老作用。該課題組[32]還發(fā)現(xiàn)，SAL能改變氧化誘導條件下細胞形態(tài)周期、腫瘤抑制基因p16、p53和細胞周期依賴激酶抑制物p21基因的表達。這說明SAL可有效延緩人類衰老并降低衰老相關疾病的發(fā)生率。邱強等[33]研究發(fā)現(xiàn)，SAL可部分逆轉H2O2和雷帕霉素誘導的細胞早衰現(xiàn)象，延長自然復制性2BS細胞的代齡。此外，德吉等[34]報道，紅景天素具有提高生長激素細胞活力，促進GH分泌作用。

2.6 靈芝 本品為多空菌科真菌赤芝(GanodermaucidumLeyss.ex Fr.)或(GanodermasinenseZhao,Xu et Zhang)的干燥子實體，具有抗氧化、調節(jié)免疫等作用。其主要抗衰老成分為靈芝多糖GLP、靈芝酸、蛋白、萜類。

Gill等[35]研究發(fā)現(xiàn)，應激狀態(tài)下基因表達改變時，靈芝酸可作為自由基清除劑顯示出良好的抗氧化活性。靈芝酸GA-A、B、C、D的強抗氧化活性可對抗焦棓酸誘導的紅細胞膜氧化以及Fe2+-抗壞血酸誘導的脂質過氧化。王靜靜[36]研究表明，靈芝多糖可提高小鼠腹腔巨噬細胞吞噬率和吞噬指數(shù)，增強機體免疫功能。此作用呈劑量相關性，低劑量組靈芝多糖對小鼠免疫功能無明顯影響，中高劑量組小鼠免疫功能提高。張莘莘等[37]同樣發(fā)現(xiàn)，黑靈芝多糖可促進正常巨噬細胞活化，增強機體免疫力。

2.7 肉蓯蓉 本品為列當科植物肉蓯蓉[Cistanchesalsa(C.A.Mey.)G.Beek]或蓯蓉(CistanchedeserticolaY.C.Ma)等的肉質莖，又名大蕓、縱蓉、肉松蓉、地精、金筍，具有抗氧化、神經(jīng)保護、調節(jié)免疫作用[38]。其抗衰老成分主要為肉蓯蓉多糖、D-甘露醇、苯乙醇苷等。

Lin等[39]研究表明，肉蓯蓉通過抑制MFS23.5細胞中凋亡相關因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，阻止腦神經(jīng)元凋亡，從而增強腦記憶和學習功能。Wu等[40]指出，在AD大鼠模型中，肉蓯蓉通過阻滯淀粉沉淀、膽堿能逆轉以及海馬多巴胺能神經(jīng)元功能，減輕由Aβ1-42導致的認知功能障礙。Zhang等[41]研究表明，肉蓯蓉可對抗免疫相關的衰老過程。Liang等[42-43]研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉可通過調節(jié)骨代謝相關基因(Smad1、Smad5、TGF-b1、TIEG1)預防卵巢激素缺乏導致的骨質流失。

2.8 三七 本品為五加科植物三七[Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen]的干燥根，具有抗氧化、神經(jīng)保護、增強免疫等作用。其抗衰老成分主要為三七總皂苷PNS、三七皂苷Rg1、三七多糖等。

Hong等[44]研究發(fā)現(xiàn)，三七黃酮、三七皂苷有抗氧化和清除自由基作用。Xia等[45]研究表明，三七可改善血脂譜，抑制脂質過氧化，增強抗氧化酶的活性。Choi等[46]研究發(fā)現(xiàn)，三七花水提物可抑制黃嘌呤氧化酶活性，保護神經(jīng)元PC12細胞免受H2O2誘導的細胞毒性損傷。這種神經(jīng)元保護作用可能與其抗氧化作用有關。

3 抗衰老經(jīng)典方劑

為提高療效，中藥多以復方配伍使用。在人們防治衰老的長期實踐過程中，形成了許多抗衰老經(jīng)典名方，如六味地黃丸、四君子湯、茯苓人參散、瓊玉膏、草還丹、還少丹、神仙不老丸、地仙丸、人參固本丸、八仙糕、延壽丹等[47]。

3.1 六味地黃丸 六味地黃丸，由熟地黃、山萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉6味中藥組成，具有滋補腎陰的作用[48]，可提高腦組織SOD、GSH-Px活性，降低MDA水平，減少海馬區(qū)脂褐素沉積，對抗DNA氧化損傷，提高免疫器官清除自由基能力，增強免疫細胞活力，調節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)和腎上腺素系統(tǒng)功能以改善學習記憶障礙，通過多途徑發(fā)揮抗衰老作用[26]。

3.2 四君子湯 四君子湯，由人參、白術、茯苓、甘草配伍而成，為補益劑，具有補氣，益氣健脾之功效，能夠影響腦、胸腺和脾的指數(shù)，調整衰老小鼠腸道菌群，顯著修復衰老小鼠肝細胞超微結構損傷[49-50]。

3.3 玉屏風散 玉屏風散為補益劑，由防風、黃芪、白術配伍而成，可增強脾細胞增殖能力、提高T-SOD活性，降低衰老細胞數(shù)，延緩性腺衰老，改善衰老小鼠微循環(huán)，延緩肝肺老化[51]。

3.4 金匱腎氣丸 金匱腎氣丸，由地黃、山藥、山茱萸、茯苓、牡丹皮、澤瀉、桂枝、附子、牛膝、車前子等配伍而成。金匱腎氣丸以其良好的抗氧化作用，改善腎虛癥患者臨床癥狀，使血清中SOD活性升高，MDA含量降低，達到抗衰老、延年益壽的目的[52]。研究表明，金匱腎氣丸能夠顯著提高大鼠血液SOD活性，抑制自由基生成并降低MDA水平，細胞凋亡率顯著降低；其通過調節(jié)HPO軸功能，提高清除自由基和抗氧化能力，調節(jié)免疫，拮抗DNA損傷，提高學習記憶能力[53]。

3.5 清宮長春丹 清宮長春丹，由人參、枸杞子、杜仲、山萸肉、生地、熟地、山藥、菟絲子、肉蓯蓉、天冬、麥冬、茯苓、澤瀉、柏子仁、遠志、五味子、當歸、白芍、木香、牛膝、覆盆子、石菖蒲等配伍而成。其可促進抗氧化清除自由基，調節(jié)脂代謝，改善腦功能[54]。

3.6 二至丸 二至丸，由冬青子、旱蓮草等配伍而成，補腎養(yǎng)肝，可調控免疫功能，降低血清TG水平改善糖耐量，提高機體抗氧化能力，延緩衰老[55-56]。

3.7 當歸芍藥散 當歸芍藥散，由當歸、芍藥、茯苓、白術、澤瀉、川芎配伍而成，為理血劑，具有養(yǎng)血調肝，健脾利濕之功效。研究表明，當歸芍藥散可促進抗氧化，增強小鼠心肌、卵巢、基底和前腦SOD，清除自由基，對老年性神經(jīng)退行性疾病有一定神經(jīng)保護作用，從而延緩衰老[57-59]。

3.8 遠志固本益智方 遠志固本益智方由遠志、人參、菟絲子、肉蓯蓉等配伍而成，具有益智、補肝腎、益氣補血等功效。臨床上對于記憶力減退等老年體虛、早衰癥狀有較好療效，主要通過調節(jié)免疫發(fā)揮抗衰老作用[60]。

4 總結與展望

隨著經(jīng)濟、社會、科技的快速發(fā)展、人口老齡化進程加劇以及人們對健康長壽需求的日趨強烈，國內外學者在衰老和抗衰老機制、分子調控以及藥物干預研究方面方興未艾，并取得長足進展。中藥在抗衰老方面具有得天獨厚的優(yōu)勢和廣闊的市場應用前景，開展中藥抗衰老研究具有重要的科學意義和臨床價值，日益受到關注。中藥及其成方制劑可通過抗氧化、調節(jié)免疫、保護神經(jīng)、調節(jié)神經(jīng)-內分泌系統(tǒng)、基因損傷修復、促進物質代謝、延長細胞壽命等機制發(fā)揮抗衰老作用。中藥抗衰老的藥效物質基礎主要為黃酮、多酚、皂苷、多糖、萜類等活性組分。中藥抗衰老研究雖然取得一定進展，但還面臨許多問題和挑戰(zhàn)，需要研究人員不斷創(chuàng)新中藥抗衰老研究的思路和策略，提高研究質量和水平。

4.1 中藥抗衰老研究面臨的問題和挑戰(zhàn)

4.1.1 中藥抗衰老機理和藥效物質基礎研究 盡管中藥抗衰老研究備受關注，然而由于衰老和中藥抗衰老的機理非常復雜，影響因素眾多，至今還沒有一種理論或學說能完全說明生物體衰老的全過程及其干預機制，目前許多研究仍停留在效應層面，對于中藥抗衰老的作用機制和藥效物質基礎研究還不夠深入透徹。雖然中藥抗衰老優(yōu)勢主要得益于其宏觀作用和整體效應，但是微觀層面(如基因、蛋白、分子、細胞等)的深入探究對于科學闡釋其抗衰機制也至關重要。由于抗衰老中藥及其復方成分復雜，缺乏深層次的作用機制揭示、有效的定量研究手段和公認的評價指標，以及動物實驗結果有時不能完全類推到人類，這些影響因素致使抗衰老中藥的應用受到一定限制。

今后應在遵守中醫(yī)藥理論基礎上，應用現(xiàn)代生命科學，特別是分子生物學、細胞生物學、分子藥理學、藥代動力學、基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學前沿理論和方法技術，微觀和宏觀相結合，研究闡釋中藥抗衰老作用機制(作用途徑、藥效靶點、信號通路、分子調控等)、藥效物質基礎和配伍組方機理，促進中藥抗衰老研究的快速發(fā)展。例如，人體衰老從微觀層面上可表現(xiàn)為細胞衰老[1]。在機體衰老過程中，成體干細胞的衰老乃至耗竭是組織器官衰老和老年性疾病的重要誘因。人們可通過研究中藥及其組分如何清除衰老細胞或促進細胞去衰老，減少衰老相關疾病(如血管衰老、退行性病變等)的發(fā)生發(fā)展，有效緩解人體衰老相關疾病的癥狀，從微觀層面上揭示中藥防治衰老及其相關疾病的分子機理和藥效物質基礎[58-59]。

4.1.2 抗衰老經(jīng)典名方研究 中醫(yī)藥是一座偉大的寶庫。經(jīng)過幾千年發(fā)展，形成了大量的抗衰老經(jīng)典名方。目前關于這些抗衰老經(jīng)典名方的基礎和臨床研究都非常少。如許多經(jīng)典名方的作用機制、物質基礎、配伍規(guī)律和組方機理尚不清楚。許多經(jīng)典名方的療效、安全性和經(jīng)濟性尚缺乏系統(tǒng)、規(guī)范的臨床綜合評價和循證藥學證據(jù)，阻礙了其向臨床應用和市場轉化。

4.1.3 中藥抗衰老的原創(chuàng)性研究發(fā)展緩慢 文獻檢索發(fā)現(xiàn)，近幾年關于中藥抗衰老的原創(chuàng)性研究論文較少，研究速度放緩。這在一定程度上會影響抗衰老中藥的深入研究、開發(fā)和廣泛應用。今后應加大這方面研究，充分發(fā)揮中藥在抗衰老方面的獨特優(yōu)勢，研發(fā)更多的抗衰老中藥健康產(chǎn)品。

4.2 中藥抗衰老研究的思路和策略

4.2.1 拓寬研究領域 系統(tǒng)、深入地開展抗衰老中藥，特別抗衰老經(jīng)典名方的藥效學、藥動學、毒理學、藥劑學、藥物分析、多組學(基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學)、循證藥學、臨床藥學等領域的研究，促進中藥學和上述學科的交叉、滲透和融合，拓寬研究范圍和領域，積極開展基礎和臨床相結合的抗衰老中藥轉化醫(yī)學研究。此外，研究揭示中藥，特別是中藥復方的多組分、多靶點、多途徑協(xié)同抗衰老作用將是今后研究的熱點之一。

4.2.2 加強基礎研究 從實踐中發(fā)掘和凝練中藥抗衰老方面的科學問題，通過自由探索，開展學術思想和研究方法的創(chuàng)新研究；聚焦前沿，獨辟蹊徑，開展引領性和開拓性研究；以需求為牽引，以問題為導向，開展突破瓶頸的研究；通過多學科交叉融通研究，解決本領域的共性問題，爭取取得重大科學突破。對重要科學問題，如中藥抗衰老作用機理和藥效物質基礎、抗衰老經(jīng)典名方的組方機理和配伍規(guī)律等，鼓勵進行長期深入的系統(tǒng)性、原創(chuàng)性研究。

4.2.3 加強臨床研究 開展抗衰老中藥及其成方制劑的臨床試驗研究，特別是隨機雙盲對照臨床試驗?；谘C藥學、真實世界證據(jù)等進行抗衰老中藥的臨床綜合評價(安全性、有效性、經(jīng)濟性評價等)。

4.2.4 充分利用現(xiàn)代科學技術開展研究 將人工智能、大數(shù)據(jù)、分子生物學、細胞生物學、系統(tǒng)生物學、生物信息學、網(wǎng)絡藥理學、藥物基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學等前沿方法和技術應用于中藥抗衰老研究，從分子、基因、蛋白、細胞、組織、器官、系統(tǒng)、整體水平上研究揭示中藥抗衰老的機制、藥效物質基礎、組方機理和配伍規(guī)律，綜合評價其療效和安全性，篩選抗衰老潛在活性成分，為抗衰老新藥研發(fā)和臨床合理應用提供科學依據(jù)和參考，促進健康老齡化和中藥健康產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。