林晉濠 張淼 蘭美華

克羅恩病是種原因不明的慢性腸道炎癥性病變，可發(fā)生于胃腸道任何部位，以右半結(jié)腸、末端回腸為主，臨床主要癥狀為腹瀉、腹痛、腸梗阻、發(fā)熱、營(yíng)養(yǎng)障礙等，同時(shí)伴有營(yíng)養(yǎng)不良、發(fā)熱、貧血、皮膚、肝損傷、口腔黏膜損傷等腸外癥狀[1]。克羅恩病尚缺乏特異性治療手段，主要治療藥物包括水楊酸柳氮磺胺吡啶、6-疏基嘌呤、腎上腺皮質(zhì)激素、靶向生物藥、免疫抑制劑等，雖有助于緩解臨床癥狀，長(zhǎng)期用藥可引起不同程度的不良反應(yīng)，但停藥后短期內(nèi)易復(fù)發(fā)，整體療效不理想[2]。中醫(yī)藥治療克羅恩病可發(fā)揮多靶點(diǎn)、多途徑、多層次等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)能長(zhǎng)期持續(xù)用藥，藥物的不良反應(yīng)較低[3]。中醫(yī)認(rèn)為克羅恩病的病機(jī)復(fù)雜，機(jī)體外感濕、熱、寒之邪，或過(guò)食生冷肥甘、或情志不暢、導(dǎo)致脾胃損傷，脾失健運(yùn)，形成氣滯血瘀、脾腎陽(yáng)虛、肝郁脾虛、脾胃虛弱等證候[4]。本研究結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為病位在大腸，與腎、脾關(guān)系密切，當(dāng)以溫補(bǔ)脾腎，通調(diào)臟腑作為主要治療原則。隔藥灸是中醫(yī)外治重要的組成部分，通過(guò)灸火的熱力將藥餅中的藥性推入經(jīng)絡(luò)腧穴，激發(fā)靜脈氣血，發(fā)揮增強(qiáng)療效的作用。本研究對(duì)38例克羅恩病患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，采用附桂健脾方聯(lián)合隔藥灸治療，分析其療效。結(jié)果總結(jié)如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2019年4月～2021年1月在北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院消化內(nèi)科收治的79例克羅恩病患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組39例和治療組40例，對(duì)照組中脫落1例，剩余38例，男21例，女17例，年齡20～59歲，平均(37.90±7.23)歲，病程1～9年，平均(5.11±1.90)年，病情分為中度11例、輕度27例；治療組中脫落2例，剩余38例，男23例，女15例，年齡21～57歲，平均(37.61±7.42)歲，病程1～9年，平均(5.03±1.76)年，病情分為中度14例、輕度24例。兩組的性別、年齡、病情、病程等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會(huì)相關(guān)規(guī)定。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)滿(mǎn)足WHO推薦的克羅恩病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)滿(mǎn)足中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中脾腎陽(yáng)虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，主癥為泄瀉、大便清稀或膿血便、臍周腹痛，次癥為肢冷形寒、腰酸膝軟、神疲懶言、浮腫腸鳴，舌胖苔白，脈沉細(xì)；(3)患者遵醫(yī)囑進(jìn)行規(guī)范治療；(4)簽訂知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)潰瘍性結(jié)腸炎、白塞病、缺血性腸炎、腸道淋巴瘤、腸結(jié)核等其他胃腸道病變；(2)其他部位的急慢性病變；(3)參與其他臨床試驗(yàn)；(4)心、肝、肺、腎等主要器官?lài)?yán)重病變；(5)妊娠、備孕、哺乳的婦女；(6)對(duì)選用的藥物過(guò)敏；(7)精神異常，不能正常溝通。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)未規(guī)范服藥，影響療效評(píng)定；(2)主動(dòng)退出本研究；(3)發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，無(wú)法繼續(xù)按照原方案治療者。

1.5 治療方法

對(duì)照組：給予西醫(yī)常規(guī)治療，口服美沙拉嗪(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148，規(guī)格：0.25 g，生產(chǎn)批號(hào)：20190301，20200109，20201014)，每日3次，每次1 g；連續(xù)治療4周。

治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，采用附桂健脾方聯(lián)合隔藥灸治療，包括：(1)附桂健脾方，方中組成制附子6 g、肉桂15 g、丹參15 g、木香15 g、紅花6 g、黃芪20g、茯苓15 g、黨參15 g、三七3 g、白芨10 g、茯苓10 g、補(bǔ)骨脂6 g、淫羊藿6 g、肉豆蔻10 g、甘草6 g。每日1劑，水煎服，取汁200 mL分為早晚2次溫服，連續(xù)治療4周。(2)隔藥灸，選取制附子∶肉桂∶丹參∶木香∶紅花按照10∶2∶3∶3∶3的比例進(jìn)行配制、碾磨、過(guò)篩后，與黃酒混合調(diào)制成糊狀，倒入模具中，制成直徑3 cm高1 cm的藥餅，患者取平臥位，選取天樞、氣海、中脘等腧穴，將藥餅放置于腧穴上，然后將點(diǎn)燃的艾柱(長(zhǎng)3.5 cm直徑2 cm)放于藥餅上，每穴1壯。每日1次，每周6次，連續(xù)治療4周。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中癥狀量化分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]，對(duì)主癥、次癥進(jìn)行量化分級(jí)評(píng)分，按照無(wú)輕中重四級(jí)，主癥分別記為0、2、4、6分，次癥為0、1、2、3分，各癥狀評(píng)分總和為證候評(píng)分，擬定：(1)臨床痊愈，臨床癥狀、體征完全消失，證候評(píng)分降低不低于95%；(2)顯效，臨床癥狀、體征顯著好轉(zhuǎn)，證候評(píng)分降低不低于70%；(3)有效，臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，證候評(píng)分降低不低于30%；(4)無(wú)效，臨床癥狀、體征無(wú)改變，證候評(píng)分降低低于30%；總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)/38×100%。

1.6.2 炎癥指標(biāo) 抽取患者在治療前后的肘正中的5 mL外周靜脈血后，放入抗凝管內(nèi)，在無(wú)菌環(huán)境中經(jīng)離心機(jī)(北京精凱達(dá)JK-16G)經(jīng)3000 r/min的轉(zhuǎn)速進(jìn)行離心30分鐘，3℃在無(wú)菌環(huán)境下保存待測(cè)，在酶標(biāo)儀(賽默飛世爾FC型)上運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素6(interleukin-6，IL-6)的水平，運(yùn)用放射免疫法測(cè)定血清高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein ，hs-CRP)的水平，試劑盒由邁瑞公司生產(chǎn)。

1.6.3 淋巴細(xì)胞 在Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞樣本測(cè)定管中加入50 μL的抗凝血標(biāo)本，同時(shí)加入Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞測(cè)試液20 μL，振蕩搖勻，常溫下避光放置，經(jīng)離心5分鐘后取上層清液，再次加入2 mLPBS液，再次離心5分鐘后取上層清熱，放入400 μL的PBS，搖勻后運(yùn)用流式細(xì)胞儀(寰熙醫(yī)療XTG-1600E)測(cè)定血清Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞的水平，并計(jì)算Th17/Treg的比值。

1.6.4 CDAI指數(shù) 運(yùn)用克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(Crohn’s disease activity index，CDAI)對(duì)患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估[7]，包括臨床表現(xiàn)、一般情況、腹塊、腹痛、腹瀉、并發(fā)癥等，各項(xiàng)目評(píng)分總和為CDAI指數(shù)，分值越大則癥狀越嚴(yán)重。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

治療組的總有效率為94.74%(36/38)，對(duì)照組為78.95%(30/38)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組克羅恩病患者的臨床療效比較

2.2 兩組的炎癥指標(biāo)比較

治療前，兩組的TNF-α、IL-6、hs-CRP無(wú)明顯差異(P>0.05)；兩組治療后的TNF-α、IL-6、hs-CRP顯著降低(P<0.05)；治療后，治療組的TNF-α、IL-6、hs-CRP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組克羅恩病患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP比較

2.3 兩組的淋巴細(xì)胞比較

治療前，兩組的Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞、Th17/Treg無(wú)明顯差異(P>0.05)；兩組治療后Th17細(xì)胞、Th17/Treg顯著降低，Treg細(xì)胞顯著升高(P<0.05)；治療后，治療組的Th17細(xì)胞、Th17/Treg低于對(duì)照組，Treg細(xì)胞比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組克羅恩病患者的Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞、Th17/Treg比較

2.4 兩組的CDAI指數(shù)比較

兩組治療后的CDAI指數(shù)顯著降低，且治療組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組克羅恩病患者的CDAI指數(shù)比較

3 討論

克羅恩病的致病因素包括遺傳、感染、精神、環(huán)境等，是種可貫穿于腸壁各個(gè)組織的增殖性病變，可侵犯結(jié)腸、末端回腸的淋巴結(jié)、腸系膜，通常呈節(jié)段式分布，與正常腸道界限清晰，表現(xiàn)為跳躍區(qū)特征[8]。克羅恩病的病理變化進(jìn)程可分為急性期、潰瘍期、狹窄期、瘺管期，若不及時(shí)有效控制病情發(fā)展，可發(fā)展為腸道急性穿孔、大出血等，給患者的生命健康造成嚴(yán)重影響[9]?？肆_恩病尚缺乏根治的治療手段，病程遷延，病情易反復(fù)發(fā)作，其復(fù)發(fā)與病變侵襲程度、病變范圍、病程、年齡等因素有關(guān)[10]。近年來(lái)，隨著生活方式、環(huán)境的改變和診斷技術(shù)的進(jìn)步，在中國(guó)克羅恩病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，好發(fā)于青年人[11]。

中醫(yī)學(xué)將克羅恩病歸為“腹痛” “腸癰”“泄瀉”的范疇，其主要機(jī)制為外感六淫、情志失調(diào)、飲食不節(jié)等因素，導(dǎo)致脾胃虛弱，水谷精微運(yùn)化不利，清濁不分，混雜而下，或濕邪內(nèi)生，日久化瘀，腸道濕熱壅滯，腸絡(luò)損傷，肉腐成瘍，病情遷延，脾氣虛弱，脾陽(yáng)不振，累及腎臟，形成脾腎陽(yáng)虛證，腎陽(yáng)火衰，火不暖土，脾運(yùn)化更弱，郁久化熱，氣滯血瘀，加重泄瀉等癥，形成惡性循環(huán)[12]。本研究選用附桂健脾方治療，方中制附子能溫中助陽(yáng)，下補(bǔ)腎陽(yáng)，上助心陽(yáng)，祛寒止痛，除濕；肉桂能補(bǔ)元陽(yáng)暖脾胃，溫血脈；丹參能活血化瘀，通絡(luò)止痛；木香能健脾行氣，寬中；紅花能破血養(yǎng)血；黃芪、黨參能升陽(yáng)舉陷、健脾補(bǔ)氣、托毒生??；茯苓能滲濕利水，扶正祛邪；三七能化瘀不傷正，止血不留瘀；白芨能消腫生肌，止血收斂；補(bǔ)骨脂能補(bǔ)腎助陽(yáng)，溫脾止瀉；淫羊藿能補(bǔ)腎助陽(yáng)；肉豆蔻可溫中澀腸，行氣止瀉；甘草緩急止痛，補(bǔ)脾益氣，調(diào)和諸藥。全方合用共奏溫脾補(bǔ)腎，溫中助陽(yáng)，健脾益氣，燥濕利水，活血化瘀，消腫止痛的作用，符合克羅恩病脾腎陽(yáng)虛的病機(jī)。隔藥灸是種艾灸與現(xiàn)代中醫(yī)相結(jié)合形成的間接灸法，具有操作簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、輔助作用強(qiáng)的作用，能通過(guò)熱力提高腧穴皮膚的通透性，激發(fā)經(jīng)絡(luò)氣血活性，能增強(qiáng)和擴(kuò)大臨床療效[13]。隔藥灸還能調(diào)節(jié)克羅恩病的免疫應(yīng)激反應(yīng)，糾正免疫功能紊亂，抑制結(jié)腸粘膜纖維化進(jìn)程，清除過(guò)度的氧化自由基[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的療效比對(duì)照組高，克羅恩病指數(shù)(Crohn’s disease activity index，CDAI指數(shù))比對(duì)照組低。結(jié)果表明，附桂健脾方聯(lián)合隔藥灸能進(jìn)一步提高克羅恩病的臨床指標(biāo)效果，減輕病情的炎癥程度。

TNF-α病理狀態(tài)下在腸黏膜中多種炎癥細(xì)胞中呈高表達(dá)，能促使腸道上皮黏膜凋亡，改善黏膜上皮屏障的通透性，加劇炎癥介質(zhì)的浸潤(rùn)[15]。IL-6是典型的促炎因子，能抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的轉(zhuǎn)錄，加重胃腸道黏膜損傷[16]。hs-CRP是炎癥反應(yīng)的特異性標(biāo)志物，其水平與炎癥反應(yīng)程度成正比[17]。Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞維持相對(duì)轉(zhuǎn)化平衡是維持腸道免疫功能穩(wěn)定的重要因素，Th17細(xì)胞可誘導(dǎo)IL-17等炎性因子的分泌，加劇局部炎癥反應(yīng)[18]；Treg細(xì)胞可分泌白介素10(interleukin 10，IL-10)、TGF-β等因子的分泌，提高機(jī)體免疫防御功能，維持自身免疫功能的穩(wěn)定[19]；Th17/Treg的平衡被打破是機(jī)體導(dǎo)致克羅恩病發(fā)生的主要原因之一[20]。本研究中結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的TNF-α、IL-6、hs-CRP、Th17細(xì)胞、Th17/Treg低于對(duì)照組，Treg細(xì)胞比對(duì)照組高。結(jié)果表明，附桂健脾方聯(lián)合隔藥灸能調(diào)節(jié)克羅恩病患者的免疫功能，降低炎癥因子的分泌，有減輕腸道黏膜損傷，控制病情發(fā)展。

綜上所述，附桂健脾方聯(lián)合隔藥灸治療克羅恩病的療效確切，有助于減輕病情，降低炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，具有良好的臨床運(yùn)用價(jià)值。