方歡樂 李曉明 倪敏黽 趙玉文 楊永華

中圖分類號 R542.2;R965 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）10-1246-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.10.15

摘 要 目的：研究α7煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑PNU282987對小鼠心臟重塑的改善作用及對Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（JAK2/STAT3）信號通路的影響。方法：將雄性昆明種小鼠隨機(jī)分為正常對照組、模型組、普萘洛爾組（陽性對照，灌胃40 mg/kg）和PNU282987低、中、高劑量組（腹腔注射0.5、1.0、3.0 mg/kg），每組10只。除正常對照組外，其余各組小鼠皮下注射異丙腎上腺素（ISO，30 mg/kg）7天以復(fù)制心臟重塑模型;各給藥組小鼠均于ISO注射30 min后給予相應(yīng)藥液，每天1次，連續(xù)7天。末次給藥12 h后，檢測各組小鼠左室射血分?jǐn)?shù)（EF）和左室短軸縮短率（FS），計(jì)算全心質(zhì)量指數(shù)（HMI），觀察其心肌組織形態(tài)學(xué)特征，測定血清中乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）含量和細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）蛋白表達(dá)水平，檢測心肌組織中磷酸化JAK2（p-JAK2）/JAK2、磷酸化STAT3（p-STAT3）/STAT3比值。結(jié)果：與正常對照組比較，模型組小鼠EF、FS均顯著降低，HMI，LDH、CK、TNF-α、IL-6含量，ICAM-1、VCAM-1蛋白表達(dá)水平和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值均顯著升高（P<0.05或P<0.01），心肌間質(zhì)藍(lán)色膠原沉積明顯，纖維化程度較重。與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠EF、FS均顯著升高，HMI（PNU282987中劑量組除外），LDH（PNU282987中劑量組除外）、CK、TNF-α、IL-6含量，ICAM-1、VCAM-1蛋白表達(dá)水平和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值均顯著降低（P<0.05或P<0.01），心肌間質(zhì)藍(lán)色膠原沉積明顯減少，心肌纖維化程度明顯降低;而PNU282987低劑量組小鼠上述指標(biāo)變比較差異無明顯變化（P>0.05）。結(jié)論：PNU282987可改善小鼠的心臟重塑，其機(jī)制可能與抑制JAK2/STAT3信號通路有關(guān)。

關(guān)鍵詞 PNU282987;異丙腎上腺素;心臟重塑;抗炎作用;Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路;小鼠

Effects of PNU282987 on Improving Cardiac Remodeling and JAK2/STAT3 Signaling Pathway

FANG Huanle1，LI Xiaoming1，NI Minmin1，ZHAO Yuwen1，YANG Yonghua2（1. Medical College， Xian Peihua University，Xian 710125，China; 2. Dept. of Pediatrics， the First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University， Xian 710061，China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the effects of α7 nicotinic acetylcholine receptor agonists （PNU282987） on improving cardiac remodeling of mice and Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3（JAK2/STAT3）signaling pathway. METHODS： Male Kunming mice were randomly divided into normal control group， model group， propranolol group （positive control， i.g. 40 mg/kg） and PNU282987 low-dose， medium-close and high-dose groups （intraperitoneal injection of 0.5， 1.0， 3.0 mg/kg）， with 10 mice in each group. Except for the normal control group， mice in the other groups were given isoproterenol （ISO， 30 mg/kg） subcutaneously for 7 days to induce the cardiac remodeling model. After 30 minutes of ISO injection， administration groups were given relevant liquid， once a day， for 7 consecutive days. Twelve hours after last administration， the left ventricular ejection fraction （EF） and left ventricular short axis shortening rate （FS） of mice in each group were measured， and the whole heart mass index （HMI） was calculated; the pathological changes of myocardium were observed. The serum contents of lactate dehydrogenase （LDH）， creatine kinase （CK）， tumor necrosis factor α （TNF-α）， interleukin 6 （IL-6）， the protein expression of intercellular adhesion molecule 1 （ICAM-1） and adhesion molecule 1 （VCAM-1） were also determined. The ratios of p-JAK2/JAK2， p-STAT3/STAT3 in myocardial tissue were detected. RESULTS： Compared with normal control group， EF and FS of model group were significantly reduced， HMI， the contents of LDH， CK， TNF-α and IL-6， the protein expression of ICAM-1 and VCAM-1， the ratio of p-JAK2/JAK2 and p-STAT3/STAT3 were increased significantly （P<0.05 or P<0.01）; blue collagen deposition in the interstitium of myocardium was obvious， and the degree of fibrosis was severe. Compared with model group， the EF and FS of the mice in the PNU282987 medium-dose and high-dose groups were increased significantly， HMI （except for PNU282987 medium-dose group）， the contents of LDH （except for PNU282987 medium-dose group）， CK， TNF-α and IL-6， the protein expression of ICAM-1 and VCAM-1， the ratio of p-JAK2/JAK2 and p-STAT3/STAT3 were decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）; blue collagen deposition in the myocardial interstitium was significantly reduced， and the degree of myocardial fibrosis was significantly reduced. There was no significant difference in the comparison of the above indicators in PNU282987 low-dose group （P>0.05）. CONCLUSIONS： PNU282987 can improve cardiac remodeling of mice， the mechanism of which may be associated with inhibiting JAK2/STAT3 signaling pathway.

KEYWORDS? ?PNU282987; Isoproterenol; Cardiac remodeling; Anti-inflammatory effect; JAK2/STAT3 signaling pathway; Mice

常見的心血管疾病包括高血壓、冠心病等，其發(fā)展為心力衰竭的重要原因是發(fā)生了心臟重塑[1]。因此，減緩或者逆轉(zhuǎn)患者心臟重塑是臨床治療心血管疾病的重點(diǎn)[2]。心臟重塑的發(fā)生涉及心臟多種病理改變，如心臟指數(shù)增加、心肌肥厚及纖維化、心肌細(xì)胞凋亡等[3]。目前，靶向心臟重塑的治療雖可延緩心血管疾病患者出現(xiàn)心力衰竭，但是在多數(shù)情況下，其病情仍在持續(xù)進(jìn)展，故迫切需要尋找一種創(chuàng)新的治療方法[4]?？梢?，深入探究心臟重塑的分子機(jī)制、尋求新的治療靶點(diǎn)對于有效改善心血管患者病情具有重要意義。

已有研究發(fā)現(xiàn)，激活各種炎癥因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等]和炎癥反應(yīng)信號通路可導(dǎo)致持續(xù)性心臟損傷，引發(fā)心臟重塑和心力衰竭，由此推測拮抗炎癥受體、信號通路和下游炎癥因子可能具有抑制心臟重塑的作用[5-6]。Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（JAK2/STAT3）信號通路是炎癥反應(yīng)中的經(jīng)典通路，而α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAChR）是炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，可通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號通路抑制炎癥因子而發(fā)揮抗炎作用[7-9]。已有研究表明，α7nAChR的激活可對多種疾病產(chǎn)生保護(hù)作用，包括敗血癥、關(guān)節(jié)炎等[10]。PNU282987是一種特異性α7nAChR激動(dòng)劑，其可通過激活死亡受體信號通路來減少炎性細(xì)胞凋亡，抑制內(nèi)毒素血癥、膿毒血癥及心肌缺血再灌注損傷等炎癥反應(yīng)[11]。但其抗炎作用是否與抑制JAK2/STAT3抗炎通路有關(guān)尚不清楚。基于此，本研究探討了PNU282987對小鼠心臟重塑的改善作用及對JAK2/STAT3信號通路的影響，旨在為探索改善心臟重塑的新方法提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括Vivid E9型心動(dòng)超聲儀（美國GE公司）、Power Pac Basic型電泳儀（配套蛋白濕轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)印模塊）、iMark型全自動(dòng)酶標(biāo)儀和Biorad ChemiDoc MP凝膠成像系統(tǒng)（美國Bio-Rad公司）、XSP-9Z型數(shù)碼相機(jī)型生物顯微鏡（上海測維光電技術(shù)有限公司）、TG16-WS型離心機(jī)（上海盧湘儀離心機(jī)儀器有限公司）等。

1.2 主要藥品和試劑

PNU282987水合物（貨號P6499，純度≥98%）和異丙腎上腺素原料藥（ISO，批號I5627，純度99%）均購自美國Sigma公司;鹽酸普萘洛爾片（批號20170916，規(guī)格10 mg）購自天津力生制藥股份有限公司;氯化鈉注射液（批號20180116，規(guī)格100 mL ∶ 0.9 g;作生理鹽水用）購自山東康寧藥業(yè)有限公司;水合氯醛（批號20181021）購自國藥集團(tuán)上海有限公司;Masson染色液（批號20191125），乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）試劑盒（批號分別為20191215、20191216），IL-6、TNF-α、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（批號分別為20191212、20191217、20200712、20200715）和BCA蛋白定量試劑盒（批號20200621）均購自南京建成生物工程研究所;RIPA裂解液、苯甲基磺酰氟（PMSF）蛋白酶抑制劑（批號分別為G2002-100、G2008-01D）均購自武漢賽維爾生物技術(shù)有限公司;ECL增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光試劑（批號P90720）購自美國Millipore公司;預(yù)染蛋白Marker（批號ab116027，片段長度10～170 kDa）以及兔源JAK2、磷酸化JAK2（p-JAK2）、STAT3、磷酸化STAT3（p-STAT3）多克隆抗體和小鼠源甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）多克隆抗體（批號分別為ab32101、ab200339、ab32101、ab76315、ab82633）均購自美國Abcam公司;辣根過氧化物酶（HRP）標(biāo)記的免疫球蛋白G（IgG）二抗（批號141987）購自武漢三鷹生物技術(shù)有限公司;其余試劑均為國產(chǎn)分析純，水為純化水。

1.3 動(dòng)物

昆明種雄性小鼠，8～10周齡，體質(zhì)量25～30 g，由西安交通大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物使用許可證號為SYXK（陜）2018-001。所有小鼠均飼養(yǎng)在溫度（22±2）℃、相對濕度（55±15）%、12 h/12 h交替暗/光循環(huán)的動(dòng)物房內(nèi)，并自由攝食、飲水。

2 方法

2.1 分組、建模與給藥

所有小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，將其隨機(jī)分為正常對照組、模型組、普萘洛爾組（陽性對照，灌胃40 mg/kg，以生理鹽水為溶劑[12]）和PNU282987低、中、高劑量組（腹腔注射0.5、1.0、3.0 mg/kg，以生理鹽水為溶劑[13]），每組10只。除正常對照組外，其余各組小鼠采用皮下注射ISO（30 mg/kg，以生理鹽水為溶劑，給藥體積為0.01 mL/g）7天的方法復(fù)制心臟重塑模型。正常對照組小鼠每天腹腔注射等體積生理鹽水，連續(xù)7天。于皮下注射ISO 30 min后，普萘洛爾組小鼠灌胃相應(yīng)藥液，PNU282987各劑量組小鼠腹腔注射相應(yīng)藥液，模型組小鼠腹腔注射等體積生理鹽水，給藥體積均為0.01 mL/g，每天1次，持續(xù)7天。

2.2 小鼠心功能檢測

末次給藥12 h后，經(jīng)鼻飼異氟烷（誘導(dǎo)濃度2%～3%）麻醉各組小鼠，經(jīng)心動(dòng)超聲儀檢測各組小鼠的左室射血分?jǐn)?shù)（EF）和左室短軸縮短率（FS），每組原始數(shù)據(jù)取連續(xù)4個(gè)心動(dòng)周期的平均值作為結(jié)果。

2.3 小鼠全心質(zhì)量指數(shù)檢測

心功能檢測結(jié)束并待小鼠蘇醒后，稱定各組小鼠體質(zhì)量（BW）;腹腔注射10%水合氯醛溶液（0.01 mL/g）進(jìn)行麻醉，于腹主動(dòng)脈取血1 mL后，處死，迅速取出心臟，用磷酸鹽緩沖液（PBS，pH 7.4）清洗殘血，濾紙吸干后稱定質(zhì)量記作全心質(zhì)量（HM），計(jì)算全心質(zhì)量指數(shù)（HMI）：HMI=HW（mg）/BW（g）。

2.4 小鼠心肌組織形態(tài)學(xué)觀察

取各組小鼠心臟近心尖處一半的心肌組織，用10%甲醛溶液迅速固定24 h后，常規(guī)石蠟包埋，制成厚約5 μm的切片，進(jìn)行Masson染色后，使用生物顯微鏡觀察其心肌組織形態(tài)學(xué)變化。

2.5 小鼠血清指標(biāo)檢測

取“2.3”項(xiàng)下各組小鼠腹主動(dòng)脈血適量，以3 500 r/min離心20 min后，分離血清，采用生化法以全自動(dòng)酶標(biāo)儀測定各組小鼠血清中LDH、CK含量，采用ELISA法以全自動(dòng)酶標(biāo)儀測定血清中TNF-α、IL-6含量和ICAM-1、VCAM-1蛋白表達(dá)水平，嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說明書方法操作。

2.6 小鼠心臟組織中JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白表達(dá)檢測

采用Western blot法進(jìn)行檢測。稱取各組小鼠心臟組織0.5 mg，加入RIPA裂解液后研磨，于4 ℃下以12 000 r/min離心15 min，取少量上清蛋白，采用BCA法測定蛋白含量，剩余蛋白加入Loading buffer并在100℃下變性10 min，分裝，于-80 ℃保存，備用。取變性蛋白適量，經(jīng)聚丙烯酰胺凝膠電泳分離，以濕法轉(zhuǎn)移至PVDF膜上，用5%脫脂牛奶室溫封閉后，加入JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、GAPDH一抗（JAK2和STAT3的稀釋比例為1 ∶ 200，p-JAK2和p-STAT3的稀釋比例為1 ∶ 500，GAPDH的稀釋比例為1 ∶ 5 000），室溫孵育1～2 h后，于4 ℃過夜;用TBST溶液洗膜后，加入HRP標(biāo)記的IgG二抗（稀釋比例為1 ∶ 5 000），室溫孵育1 h;用TBST溶液洗膜后，用ECL試劑顯色，置于凝膠成像系統(tǒng)成像。使用Gel-Pro Analyzer 4.0軟件進(jìn)行分析，以目標(biāo)蛋白與內(nèi)參GAPDH灰度值的比值評價(jià)目標(biāo)蛋白表達(dá)水平，以p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值表示JAK2、STAT3磷酸化水平。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 PNU282987對心臟重塑模型小鼠心功能和HMI的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠EF、FS均顯著降低，HMI顯著升高（P<0.05或P<0.01）。與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠EF、FS均顯著升高，PNU282987高劑量組和普萘洛爾組小鼠HMI均顯著降低（P<0.05或P<0.01），而PNU282987低劑量組上述指標(biāo)均無明顯變化（P>0.05），詳見表1。

3.2 PNU282987對心臟重塑模型小鼠心肌組織形態(tài)學(xué)的影響

正常對照組小鼠心肌纖維均勻致密、排列整齊，心肌間質(zhì)藍(lán)色膠原沉積少。模型組小鼠肌束纖維排列紊亂，心肌間質(zhì)藍(lán)色膠原沉積明顯，纖維化程度較重。與模型組比較，PNU282987低、中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠心肌間質(zhì)藍(lán)色膠原沉積均有所減少，心肌纖維化程度均有所降低，其中PNU282987高劑量組和普萘洛爾組改善更為明顯，詳見圖1。

3.3 PNU282987對心臟重塑模型小鼠血清中LDH、CK含量的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠血清中LDH、CK含量均顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，PNU282987高劑量組和普萘洛爾組小鼠血清中LDH以及PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠血清中CK含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01），而PNU282987低劑量組上述指標(biāo)均無明顯變化（P>0.05），詳見表2。

3.4 PNU282987對心臟重塑模型小鼠血清中TNF-α、IL-6含量和ICAM-1、VCAM-1蛋白表達(dá)水平的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠血清中TNF-α、IL-6含量和ICAM-1、VCAM-1蛋白表達(dá)水平均顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠血清中TNF-α、IL-6含量和ICAM-1、VCAM-1蛋白表達(dá)水平均顯著降低（P<0.05或P<0.01），而PNU282987低劑量組上述指標(biāo)均無明顯變化（P>0.05），詳見表3。

3.5 PNU282987對心臟重塑模型小鼠心肌組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠心肌組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值均顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠心肌組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值均顯著降低（P<0.05或P<0.01），而PNU282987低劑量組上述指標(biāo)均無明顯變化（P>0.05），詳見圖2、圖3。

4 討論

近年來，我國心血管疾病患病率逐年增加[14]。心臟肥厚和功能的改變，是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病的關(guān)鍵，也是心臟重塑不同階段的重要表現(xiàn)，心臟重塑的機(jī)制對心血管疾病的防治具有重要意義[15]。ISO是一種β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，能夠直接和間接地作用于心肌組織，引起心肌肥厚、梗死，甚至引發(fā)心力衰竭等[16]。結(jié)合已有文獻(xiàn)[12]和臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)普奈洛爾具有很好的改善心肌肥厚的作用，故將其作為陽性對照藥。普萘洛爾改善心肌肥厚一般為口服用藥，而PNU282987作為實(shí)驗(yàn)研究藥物，目前主要采用注射給藥方式。雖然兩藥采取不同給藥方式，但是通過與模型組比較觀察其對心肌重塑的改善作用，發(fā)現(xiàn)給藥方式差異并未給結(jié)果造成明顯影響。本研究應(yīng)用ISO誘導(dǎo)小鼠心臟重塑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與正常對照組比較，模型組小鼠EF、FS均顯著降低，HMI顯著升高，心肌組織纖維化明顯，血清中心肌酶指標(biāo)LDH和CK含量均顯著升高，表明模型小鼠心臟肥大、心臟功能降低，發(fā)生了心室重塑現(xiàn)象。與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠上述指標(biāo)（中劑量組HMI、LDH除外）均有顯著改善，表明PNU282987和普萘洛爾均可改善小鼠的心臟重塑現(xiàn)象。

已有研究表明，多種機(jī)制參與了心臟重塑的發(fā)生與發(fā)展，包括神經(jīng)內(nèi)分泌、炎癥因子激活、細(xì)胞內(nèi)信號通路活化等[17]。其中，炎癥因子（TNF-α和IL-6）含量在心臟重塑過程中明顯升高，并參與心肌細(xì)胞肥大、纖維化以及心肌細(xì)胞凋亡等過程[18]?？梢?，以炎癥為靶點(diǎn)的治療方法可以抑制心臟重塑。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，模型組小鼠血清中TNF-α、IL-6含量均顯著升高;與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠血清中TNF-α、IL-6含量均顯著降低，表明PNU282987和普萘洛爾均具有一定的抗炎作用。

ICAM-1和VCAM-1為炎癥反應(yīng)的主要黏附分子，主要在內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等細(xì)胞上表達(dá)。在正常的生理情況下，ICAM-1和VCAM-1主要呈低水平表達(dá)[19];但在炎癥狀態(tài)下，炎癥因子TNF-α、IL-6可以誘導(dǎo)ICAM-1和VCAM-1表達(dá)的上調(diào)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，模型組小鼠血清中ICAM-1、VCAM-1蛋白表達(dá)水平均顯著升高;與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠血清中ICAM-1、VCAM-1蛋白表達(dá)水平均顯著降低，提示PNU282987和普萘洛爾均具有一定的抗炎作用。

JAK2/STAT3信號通路與多種心血管疾病導(dǎo)致的心功能障礙都密切相關(guān)，其在心臟疾病的發(fā)生中具有重要作用[21]。有研究指出，IL-6可以和IL-6受體結(jié)合后激活JAK2和STAT3，而抑制JAK2/STAT3通路可減少細(xì)胞黏附分子ICAM-1、VCAM-1編碼基因的轉(zhuǎn)錄[22-23]。此外，提高迷走神經(jīng)活性可激活膽堿能抗炎通路，有助于改善心臟重塑[24]。迷走神經(jīng)通過釋放乙酰膽堿激活α7nAChR而抑制JAK2/STAT3通路，減少炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，從而發(fā)揮抗炎作用[25]。但α7nAChR激動(dòng)劑PNU282987對于心臟重塑的作用機(jī)制目前尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，模型組小鼠心肌組織中JAK2磷酸化和STAT3磷酸化水平均顯著升高;與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠心肌組織中JAK2磷酸化和STAT3磷酸化水平均顯著降低，表明PNU282987和普萘洛爾均可通過抑制JAK2/STAT3信號通路而發(fā)揮抗炎作用，以對抗心臟重塑。

綜上所述，PNU282987可改善小鼠心臟重塑，其機(jī)制可能與抑制JAK2/STAT3信號通路有關(guān)。

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（收稿日期：2020-08-13 修回日期：2021-04-01）

（編輯：鄒麗娟）