張寧 張玉鑫 張亞楠 殷曉輝 李冠汝 鄭豐杰

摘要 目的：探討口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療對(duì)皮膚瘙癢的臨床療效。方法：檢索年國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、Ovid Medline、Embase 5個(gè)數(shù)據(jù)庫，收集運(yùn)用口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療干預(yù)皮膚瘙癢的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用Revman 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果：最終納入32項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，2 750名受試者。Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療比較，口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療可以顯著降低瘙癢癥狀評(píng)分（SMD=-1.58，95%CI為-1.89～1.27，P<0.000 01），無論是長(zhǎng)期治療（SMD=-1.19，95%CI為-1.76～-0.62，P<0.000 01）還是短期治療（SMD=-1.71，95%CI為-2.08～-1.34，P<0.000 01），皮膚病患者（SMD=-1.55，95%CI為-1.98～-1.22，P<0.000 01）還是其他疾病患者（SMD=-1.61，95%CI為-2.18～-1.04，P<0.000 01）。結(jié)論：口服中藥能夠有效降低瘙癢癥狀評(píng)分，緩解皮膚瘙癢癥狀。

關(guān)鍵詞 皮膚瘙癢;口服中藥;常規(guī)治療;癥狀評(píng)分;長(zhǎng)期療效;短期療效;系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析

Systematic Review and Meta-Analysis of the Clinical Efficacy of Oral Chinese Medicine on Pruritus

ZHANG Ning1，ZHANG Yuxin1，ZHANG Yanan2，YIN Xiaohui1，LI Guanru3，ZHENG Fengjie1

（1 School of Traditional Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 School of Integrated Chinese and Western Medicine，Hebei University of Chinese Medicine，Shijiazhuang 050200，China; 3 Department of Dermatology，Shunyi Hospital，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 101300，China）

Abstract Objective：To investigate the clinical effect of oral Chinese medicine combined with conventional treatment on itchy skin.Methods：A total of 5 databases including CNKI，WanFang，CCD，Medline （Ovid Medline） and Embase were searched for a randomized controlled trial of oral Chinese medicine combined with conventional treatment for skin itching.Systematic evaluation and meta-analysis were performed using Revman 5.3.Results：A total of 32 randomized controlled trials were included，involving 2，750 subjects.Meta-analysis showed that oral Chinese medicine combined with conventional treatment can significantly reduce the pruritus symptom score [SMD=-1.58，95% CI（-1.89 to -1.27），P<0.000 01].Compared with conventional treatment，oral Chinese medicine combined with conventional treatment can significantly reduce the score of pruritus symptoms [SMD=-1.58，95%CI（-1.89 to -1.27），P<0.000 01]，regardless of long-term treatment [SMD=-1.19，95%CI（-1.76 to -0.62），P<0.000 01] or short-term treatment [SMD=-1.71，95%CI（-2.08 to -1.34），P<0.000 01]，patients with skin diseases [SMD=-1.55，95%CI（-1.98 to -1.22），P<0.000 01] or patients with other diseases [SMD=-1.61，95%CI（-2.18 to -1.04），P<0.000 01].Conclusion：Oral Chinese medicine can more effectively reduce the itching symptom score and relieve the symptoms of itchy skin.

Keywords Skin itching; Oral Chinese medicine; Conventional treatment; Symptom score; Long-term efficacy; Short-term efficacy; Systematic evaluation; Meta-analysis

中圖分類號(hào)：R242;R751文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.06.015

皮膚瘙癢是一種復(fù)雜的多因素皮膚癥狀[1]，不僅常見于各種急、慢性皮膚病，有時(shí)也是其他疾病的前兆癥狀[2]，如膽汁淤積、終末期腎病、神經(jīng)和精神疾病等[3-5]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[6]，皮膚瘙癢在普通人群的發(fā)生率接近五分之一，在皮膚病患者中更高達(dá)54.4%。皮膚瘙癢不僅嚴(yán)重影響生命質(zhì)量和社交活動(dòng)，長(zhǎng)期遭受皮膚瘙癢困擾更容易使人罹患抑郁、焦慮、失眠等精神障礙類疾病，甚至出現(xiàn)自殺傾向。

研究發(fā)現(xiàn)，皮膚瘙癢環(huán)境因素、生物因素、物理化學(xué)因素以及精神因素密切相關(guān)[7]。由于皮膚瘙癢病因的復(fù)雜性，使用指南推薦的抗組胺藥、疼痛調(diào)節(jié)劑、阿片受體拮抗劑和抗抑郁藥等并不能從根本上緩解大多數(shù)患者的皮膚瘙癢[8]。中醫(yī)辨治皮膚瘙癢已有數(shù)千年歷史，認(rèn)為其多由臟腑功能失調(diào)、氣血失常所引起，以風(fēng)、濕、熱、燥、蟲為主要病因，多以祛風(fēng)、利濕、清熱、潤(rùn)燥、殺蟲之法來治療[9-11]。口服中藥是其中最重要的治療手段之一，應(yīng)用廣泛，療效確切。近年來在口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)皮膚瘙癢方面開展了大量臨床研究，但結(jié)果并不一致，因此我們對(duì)迄今為止相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，以期為臨床工作提供證據(jù)。本研究已在the International Prospective Register of Systematic Reviews（PROSPERO）注冊(cè)，注冊(cè)碼為CRD 42019145899。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、Ovid Medline、Embase5個(gè)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為從建庫開始至2019年8月1日。中文檢索詞：“中醫(yī)藥”“中醫(yī)”“中藥”“中成藥”“中草藥”“草藥”“瘙癢”“皮膚瘙癢”“瘙癢性皮膚病”“隨機(jī)”“對(duì)照”等;英文檢索詞：“Pruritus”“prurit* or itch*”“Chinese Medicine”“zhong yi”“herb*”“zhong cao yao”“zhong yao”“Chinese patent medicine”“zhong cheng yao”“randomized controlled trial”“controlled clinical trial”“randomized”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，中文或英文文獻(xiàn)。

1.2.2 研究對(duì)象

皮膚瘙癢受試者，不受性別、年齡、種族以及文化程度的限制。

1.2.3 干預(yù)措施

口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療。中藥包括：中藥湯劑、丸劑、散劑、片劑以及中成藥等，中藥提取物不在本研究的考察范圍之內(nèi);對(duì)照組常規(guī)治療。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

使用經(jīng)過預(yù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的數(shù)據(jù)提取表格對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，該表格包括受試者特征、干預(yù)措施/對(duì)照措施的劑量、劑型和持續(xù)時(shí)間以及研究結(jié)果等內(nèi)容;并采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的工具對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)作出評(píng)估，主要包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源6個(gè)方面。采用Jadad評(píng)分量表來評(píng)價(jià)文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量，評(píng)分為1～5分，其中1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

以外用中藥，及其他中醫(yī)外治法，如中藥浴、穴位貼敷、針灸等作為干預(yù)措施的研究;研究結(jié)果以中文或英文以外的語種進(jìn)行報(bào)道的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);研究數(shù)據(jù)報(bào)告不完整，通過研究報(bào)告無法獲得瘙癢癥狀評(píng)分的詳細(xì)數(shù)據(jù)，且聯(lián)系第一作者和（或）通信作者未得到準(zhǔn)確信息的研究。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

各種以全身或局部皮膚瘙癢為主要臨床表現(xiàn)的皮膚疾病，以及合并皮膚瘙癢的全身性疾病均在本研究范疇，如急、慢性濕疹，尋常型銀屑病，膽汁淤積性黃疸和慢性腎功能衰竭合并皮膚瘙癢等。各種疾病的診斷均參照國(guó)內(nèi)外相關(guān)疾病診療指南及其他公認(rèn)的診療標(biāo)準(zhǔn)，如尋常型銀屑病的診斷參照《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[12]、中國(guó)銀屑病診療指南[13]、美國(guó)銀屑病指南[14]等相關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)外診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 資料提取

數(shù)據(jù)提取、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和質(zhì)量評(píng)價(jià)均由兩位研究者獨(dú)立完成，并交叉核對(duì)。如兩位研究人員存在分歧則通過討論解決，必要時(shí)請(qǐng)第3位研究人員進(jìn)行判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件Revman 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)于連續(xù)變量（瘙癢癥狀評(píng)分）我們選擇標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（95% CI）來進(jìn)行合并組計(jì)算。對(duì)于不良反應(yīng)，則僅做系統(tǒng)評(píng)價(jià)。根據(jù)Cochrane handbook推薦，采用Tau2，I2和Chi2評(píng)估異質(zhì)性，并由I2決定采用固定效應(yīng)模型還是隨機(jī)效應(yīng)模型。如果納入的研究超過10項(xiàng)，則使用漏斗圖評(píng)估報(bào)告偏倚，并通過逐項(xiàng)剔除具有一項(xiàng)以上高偏倚風(fēng)險(xiǎn)或者兩項(xiàng)以上未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)行敏感性分析，分析研究結(jié)果的穩(wěn)定性以及可能的異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)檢索獲得文獻(xiàn)1 190篇（從CNKI獲得668篇，從CCD獲得64篇，從CSPD獲得225篇，從Ovid Medline獲得87篇，從Embase獲得146篇），其他資源補(bǔ)充文獻(xiàn)15篇，共1 205篇。查重后剩余1 132篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要，剔除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)、非原始研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究共871篇。閱讀剩余261篇文獻(xiàn)全文進(jìn)行篩選，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究、同一研究的重復(fù)報(bào)道以及數(shù)據(jù)不完整的研究共229篇，最終納入32項(xiàng)研究。文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

2.2 納入研究表

最終納入的32項(xiàng)研究均在中國(guó)國(guó)內(nèi)開展。所有研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，除安軍[15]外均未說明使用盲法。納入研究基本特征見表1。

本研究共涉及皮膚瘙癢受試者2 750例，其中口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療組1 450例，常規(guī)治療組1 300例。在不同研究中受試者的年齡差異很大，從2歲到84歲不等。在32項(xiàng)研究中，有1項(xiàng)研究的研究對(duì)象為小兒[29]，有3項(xiàng)研究則單獨(dú)在老年人中開展[31，36，39];不同研究的受試者所患疾病種類不同，有17項(xiàng)研究的受試者為皮膚病患者[17-18，20，22-23，27-29，31，33，35-36，39-41，43，46]，其余15項(xiàng)研究的受試者為伴有皮膚瘙癢癥狀的其他疾病患者[15-16，19，21，24-26，30，32，34，37-38，42，44-45];此外，不同研究之間受試者人數(shù)差異較大。

在納入的研究中采用了不同的治療措施?？诜兴幇鲅舛窘∑⒊凉駨?fù)方、復(fù)方消風(fēng)散、清熱利濕祛癢湯、消銀顆粒、中藥自擬方以及中藥復(fù)方的隨證加減和辨證應(yīng)用等，劑型涉及湯劑和顆粒劑;常規(guī)治療以包括抗炎、抗過敏治療，支持治療以及心理疏導(dǎo)等;治療周期從6 d到6個(gè)月不等。

在納入的研究中評(píng)價(jià)瘙癢程度的方法主要有兩類，一類是通過視覺模擬量表（VAS）進(jìn)行對(duì)瘙癢癥狀進(jìn)行評(píng)分;另一類是根據(jù)《內(nèi)科學(xué)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》等準(zhǔn)則制定的4級(jí)評(píng)分量表[47]，或采用Ribalta的4級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[48]。評(píng)分越高則表明瘙癢嚴(yán)重程度越高。

2.2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)皮膚瘙癢研究納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2～3。

2.3 口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)瘙癢癥狀評(píng)分的影響

對(duì)納入的研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，32項(xiàng)研究之間存在較大異質(zhì)性[15-46]：Tau2=0.73;Chi2=379.48，df=31（P<0.000 01）;I2=92%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療比較，口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療可以顯著降低瘙癢癥狀評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.58，95%CI為-1.89～-1.27，P<0.000 01）。見圖4。

通過敏感性分析來尋找異質(zhì)性來源，即逐項(xiàng)剔除具有一項(xiàng)以上高偏倚風(fēng)險(xiǎn)或者兩項(xiàng)以上未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)以及Meta分析結(jié)果無顯著變化，提示研究結(jié)果可信度較高。

2.4 亞組分析1：長(zhǎng)期治療與短期治療

在32項(xiàng)研究中，有8項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)可以反映口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)瘙癢癥狀評(píng)分的長(zhǎng)期影響（治療周期大于4周）[18，20，25-27，35，40，42]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為Tau2=0.61;Chi2=77.57，df=7（P<0.000 01）;I2=91%，表明8項(xiàng)研究之間存在較大異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療比較，通過長(zhǎng)期口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療的方法可以顯著降低瘙癢癥狀評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.19，95%CI為-1.76～-0.62，P<0.000 01）。見圖5。

有24項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)可以反映口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)瘙癢癥狀評(píng)分的短期影響（治療周期≤4周）[15-17，19，21-24，28-34，36-39，41，43-46]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為Tau2=0.77;Chi2=288.25，df=23（P<0.000 01）;I2=92%，表明24項(xiàng)研究之間存在較大異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療比較，通過短期口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療的方法可以顯著降低瘙癢癥狀評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.71，95%CI為-2.08～-1.34，P<0.000 01）。

2.5 亞組分析2：皮膚病與其他疾病

在32項(xiàng)研究中，有17項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)可以反映口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)皮膚病瘙癢癥狀評(píng)分的影響[17-18，20，22-23，27-29，31，33，35-36，39-41，43，46]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為Tau2=0.43;Chi2=127.84，df=16（P<0.000 01）;I2=87%，表明17項(xiàng)研究之間存在較大異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療比較，通過口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療的方法可以顯著降低皮膚病患者的瘙癢癥狀評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.55，95%CI為-1.98～-1.22，P<0.000 01）。見圖6。

有15項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)可以反映口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)其他疾病瘙癢癥狀評(píng)分的影響[15-16，19，21，24-26，30，32，34，37-38，42，44-45]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為Tau2=1.19;Chi2=251.04，df=14（P<0.000 01）;I2=94%，說明15項(xiàng)研究之間存在較大異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療比較，通過口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療的方法可以顯著降低其他疾病患者的瘙癢癥狀評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.61，95%CI為-2.18～-1.04，P<0.000 01）。

通過敏感性分析來尋找異質(zhì)性來源，即逐項(xiàng)剔除具有一項(xiàng)以上高偏倚風(fēng)險(xiǎn)或者兩項(xiàng)以上未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究，未發(fā)現(xiàn)結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究結(jié)果可信度較高。

2.6 發(fā)表偏倚

對(duì)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)，除1項(xiàng)研究外漏斗圖基本對(duì)稱[28]。提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚抑或是由該研究方法學(xué)質(zhì)量不高，造成小樣本研究夸大療效所引起。見圖7。

3 討論

皮膚瘙癢是一種臨床上常見的皮膚癥狀，瘙癢的嚴(yán)重程度可以通過瘙癢癥狀評(píng)分進(jìn)行量化分析。本研究以瘙癢癥狀評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)，評(píng)估口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)皮膚瘙癢的臨床療效，并依據(jù)治療周期和受試者類型的不同進(jìn)行了亞組分析。

目前已有4項(xiàng)中醫(yī)藥治療皮膚瘙癢的相關(guān)Meta分析發(fā)表，其中薛盼盼等[49]，朱霄霄等[50]和石嫻等[51]的是某一方劑治療皮膚瘙癢臨床療效;潘毅等[52]對(duì)中藥干預(yù)糖尿病皮膚瘙癢的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估。本研究對(duì)口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)皮膚瘙癢的療效進(jìn)行了比較，能夠單獨(dú)分析口服中藥對(duì)皮膚瘙癢的治療療效。研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療比較，口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療可以顯著降低瘙癢癥狀評(píng)分，無論是長(zhǎng)期治療還是短期治療，皮膚病患者還是其他疾病患者，敏感性分析顯示研究結(jié)果穩(wěn)定。這表明與單純西醫(yī)常規(guī)治療比較，口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)皮膚瘙癢療效更顯著，口服中藥治療皮膚瘙癢具有良好的應(yīng)用前景。

但本研究也存在一定局限性，這也從一定程度上降低了本研究的說服力。首先，在納入的32項(xiàng)研究中小樣本研究較多，可能引起潛在的偏倚;其次，納入的研究總體方法學(xué)質(zhì)量偏低，缺少盲法使用，隨機(jī)及分配隱藏方法尚不完善;再次，納入的研究中受試者特征差異大，如年齡差異，證候類型差異，疾病差異等;此外，干預(yù)/對(duì)照措施之間顯著不同，如口服中藥的劑量、劑型的差異以及西醫(yī)常規(guī)治療的差異等;最后，不同研究之間療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及報(bào)告的數(shù)據(jù)類型不統(tǒng)一，這也給定量評(píng)價(jià)造成了一定困難。因此，在未來的研究中需要開展更多更高質(zhì)量、大樣本、規(guī)范化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證，同時(shí)在以循證醫(yī)學(xué)方法評(píng)價(jià)中醫(yī)藥時(shí)需要在研究方法上進(jìn)一步豐富和創(chuàng)新，使之更具中醫(yī)藥特色。

綜上所述，目前的證據(jù)表明與單純采用常規(guī)治療比較，口服中藥聯(lián)合常規(guī)治療能夠更有效的降低瘙癢癥狀評(píng)分，緩解皮膚瘙癢癥狀，具有良好的應(yīng)用前景。

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（2019-10-07收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）