何紅瑩，羅渝昆，張 艷，宋 青，李 文，趙佳航，李 怡

1南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)專業(yè)，天津 300071 2中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲診斷科，北京 100853

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲狀腺惡性腫瘤中最常見但預(yù)后較好的一種亞型，約占全部甲狀腺癌的90%，近年來其發(fā)病率的增長(zhǎng)速度受到全世界關(guān)注。外科手術(shù)目前仍是PTC患者首選的治療方法[1-3]，但隨著微創(chuàng)技術(shù)的成熟和發(fā)展，對(duì)于低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且不適合或拒絕手術(shù)的甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)患者來說，射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)是一種近年來備受關(guān)注的替代治療方法，具有較好的有效性和安全性[4-6]。雖然與傳統(tǒng)手術(shù)相比，RFA引起的并發(fā)癥少，可實(shí)現(xiàn)重復(fù)治療，但其在PTMC治療中的應(yīng)用仍存在一些爭(zhēng)議性的問題。例如，有些患者術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)腫瘤消融灶未消失，而如何準(zhǔn)確評(píng)估PTMC患者RFA術(shù)后消融灶的轉(zhuǎn)歸目前還鮮見報(bào)道。本研究旨在聯(lián)合患者臨床特點(diǎn)及RFA相關(guān)參數(shù)，構(gòu)建預(yù)測(cè)PTMC患者RFA術(shù)后短期(1年)消融灶轉(zhuǎn)歸的量化模型，為臨床準(zhǔn)確評(píng)估RFA短期療效及對(duì)患者進(jìn)行術(shù)后恢復(fù)情況予以解釋提供依據(jù)。

資料和方法

資料來源2018年1月1日至12月31日間在中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心確診為PTMC并于超聲科行RFA治療的159例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)超聲引導(dǎo)下粗針穿刺活檢(core needle biopsy，CNB)為經(jīng)典型PTC；(2)腫瘤最大徑≤1 cm；(3)影像學(xué)示無甲狀腺被膜及腺外侵犯；(4)影像學(xué)無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(5)術(shù)前未接受其他治療；(6)年齡>18歲；(7)拒絕外科手術(shù)，自愿簽署RFA術(shù)前知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能異常；(2)活檢結(jié)果證實(shí)為PTC侵襲性亞型(高細(xì)胞亞型、柱狀細(xì)胞亞型、低分化型等)；(3)治療依從性差無法配合；(4)隨訪時(shí)間小于12個(gè)月。本研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(S2020-237-01)，患者及家屬RFA術(shù)前均簽署穿刺和消融知情同意書。

RFA術(shù)前評(píng)估所有患者RFA術(shù)前均進(jìn)行了常規(guī)超聲及超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)檢查，血常規(guī)、凝血等實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及CNB。使用的超聲儀器為西門子512(7 MHz)(德國)、西門子S2000(8 MHz)(德國)、飛利浦IU22(7-12 MHz)(荷蘭)。收集患者的臨床資料，包括性別、年齡和超聲征象[主要有腫瘤大小(3個(gè)維度的徑長(zhǎng))、位置分布(左葉、右葉和峽部)、縱橫比、腫瘤成分(囊實(shí)性)、鈣化大小(最大徑)和血流分級(jí)(采用Alder分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))]。

RFA治療過程由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富(甲狀腺診斷和治療臨床工作經(jīng)驗(yàn)>20年)的超聲醫(yī)師對(duì)所有患者行RFA手術(shù)，以排除不同操作者引起的偏倚。采用的超聲儀器為西門子512(7 MHz)，射頻儀為Celon AG(德國Olympus)，射頻針為雙極100-T5?；颊呷⊙雠P位，肩下墊一靠枕以便充分暴露頸部手術(shù)區(qū)域。RFA前首先再次評(píng)估血管分布，喉返神經(jīng)、氣管、食道和腫瘤之間的關(guān)系，以確定最佳進(jìn)針路線。用1%鹽酸利多卡因進(jìn)行皮下及甲狀腺前囊局部麻醉。若消融目標(biāo)與上述重要組織和器官間距離較小(<5 mm)，可用生理鹽水進(jìn)行適當(dāng)“水隔離”形成安全隔離帶。采用“移動(dòng)消融術(shù)”技術(shù)從腫瘤最深處開始消融治療，輸出功率3～6 W，超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)消融區(qū)域高回聲帶產(chǎn)生情況，確保腫瘤區(qū)域的完全消融。當(dāng)強(qiáng)回聲完全覆蓋并超出腫瘤邊界3 mm方可停止消融，并立即行CEUS檢查以再次確認(rèn)腫瘤區(qū)域無腫瘤殘留。

隨訪消融后1～2 h內(nèi)密切觀察患者的生命體征及有無并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后1、3、6、12個(gè)月通過隨訪對(duì)患者的臨床治療效果進(jìn)行評(píng)估。主要通過超聲檢查患者消融灶的變化情況，用腫瘤縮小率(volume reduction rate，VRR)=[(腫瘤術(shù)前體積-隨訪體積)/術(shù)前體積]×100% 進(jìn)行定量評(píng)估[7-8]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0和R統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差比較，組間比較采用t檢驗(yàn)；定性資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)。將各因素賦值后先通過單因素分析篩選出有差異的因素，P<0.2認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)意義；再將有差異的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，構(gòu)建Logistic回歸模型。將篩選出來的各獨(dú)立因素引入R軟件，用rms包lrm函數(shù)構(gòu)建二元Logistic回歸，建立Nomogram圖預(yù)測(cè)模型，采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)pROC包繪制對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況159例患者中，男35例，女124例，平均年齡(43.8±10.2)歲(22～68歲)；111例在RFA術(shù)后12個(gè)月內(nèi)腫瘤完全消失，48例未完全消失，兩組患者僅在性別(χ2=5.37，P=0.02)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 臨床基本特征Table 1 Clinical Characteristics

多因素分析結(jié)果RFA術(shù)后12個(gè)月腫瘤完全消失組和未消失組在性別(OR=3.751，95%CI：1.363～12.485，P=0.017)、年齡(OR=1.038，95%CI：1.001～1.078，P=0.047)和鈣化灶大小(OR=1.700，95%CI：1.006～2.929，P=0.049)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在腫瘤大小(OR=4.767，95%CI：0.368～62.192，P=0.229)和RFA能量(OR=1.748，95%CI：0.501～6.761，P=0.397)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。老年女性患者在RFA術(shù)后12個(gè)月內(nèi)腫瘤未完全消失的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。

Nomogram圖預(yù)測(cè)模型的建立及驗(yàn)證結(jié)果將訓(xùn)練集PTMC患者所有資料均納入Logistic回歸分析，篩選最優(yōu)模型，最終納入性別、年齡、腫瘤最大徑、鈣化灶大小及RFA能量建立預(yù)測(cè)PTMC患者RFA術(shù)后12個(gè)月內(nèi)消融灶存在狀態(tài)的Nomogram圖模型。各影響因素在Nomogram圖對(duì)應(yīng)的評(píng)分依次相加，對(duì)應(yīng)的總分即影響患者RFA術(shù)后12個(gè)月腫瘤狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)(圖1)。Nomogram圖模型預(yù)測(cè)PTMC患者RFA術(shù)后12個(gè)月腫瘤未完全消失風(fēng)險(xiǎn)的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.762，其最佳閾值點(diǎn)是0.223，具有較好的區(qū)分度，預(yù)示該預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確可靠(圖2)。將驗(yàn)證集48例患者參數(shù)代入模型，計(jì)算RFA術(shù)后12個(gè)月腫瘤未完全消失風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.740，其最佳閾值點(diǎn)是0.247(圖3)。

RFA：射頻消融；PTMC：甲狀腺微小乳頭狀癌；每個(gè)變量對(duì)應(yīng)列線圖上相應(yīng)的變量軸，每個(gè)軸點(diǎn)對(duì)應(yīng)該變量在標(biāo)尺上的評(píng)分，各評(píng)分之和對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)值評(píng)分為該患者在RFA術(shù)后12個(gè)月內(nèi)腫瘤未消失的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)RFA：radiofrequency ablation；PTMC：papillary thyroid microcarcinoma；each variable corresponds to the corresponding variable axis on the nomogram；each axis point corresponds to the points on the scale；the total points of each score correspond to the risk points of the tumor un-disappeared 12 months after RFA圖1 預(yù)測(cè)PTMC患者RFA術(shù)后12個(gè)月腫瘤狀態(tài)的Nomogram圖模型Fig 1 Nomogram predicts tumor status in PTMC patients 12 months after RFA

TP：真陽性；FP：假陽性；ROC：受試者工作特征曲線；橫坐標(biāo)代表預(yù)測(cè)PTMC患者RFA術(shù)后12個(gè)月腫瘤消失的概率，縱坐標(biāo)表示實(shí)際概率TP：true positive；FP：false positive；ROC：receiver operating characteristic curve；abscissa is the predicted probability of tumor status in PTC patients 12 months after RFA，and the ordinate is the actual probability圖2 訓(xùn)練集Nomogram圖模型預(yù)測(cè)PTMC患者RFA術(shù)后12個(gè)月腫瘤狀態(tài)的ROC曲線Fig 2 ROC plot of nomogram in the training cohort for predicting tumor status in PTMC patients 12 months after RFA

圖3 驗(yàn)證集Nomogram圖模型預(yù)測(cè)PTMC患者RFA術(shù)后12個(gè)月腫瘤狀態(tài)的ROC曲線Fig 3 ROC plot of nomogram in the validation cohort for predicting tumor status in PTMC patients 12 months after RFA

討 論

隨著近年來全球范圍內(nèi)分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)患病率和檢出率的提高，甲狀腺癌的治療也越來越精準(zhǔn)和倍受關(guān)注。目前為止，外科手術(shù)切除仍然是PTC患者的首選治療方法。但是，由于PTC生長(zhǎng)緩慢，過度診斷和治療的現(xiàn)象日益增加[9-11]。美國甲狀腺協(xié)會(huì)2015 指南中提出可對(duì)低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的PTMC者進(jìn)行動(dòng)態(tài)積極監(jiān)測(cè)。然而，積極監(jiān)測(cè)的適應(yīng)證和禁忌證目前還尚未明確[12]。此外，在對(duì)接受積極監(jiān)測(cè)PTMC患者的隨訪中有研究者發(fā)現(xiàn)，幾乎近一半的患者經(jīng)常出現(xiàn)焦慮擔(dān)心腫瘤發(fā)生進(jìn)展[13]。

熱消融作為一種同外科手術(shù)幾乎具有相同治療效果的新方法，已成為PTMC患者的替代治療選擇，尤其針對(duì)不愿或不允許行外科手術(shù)的患者[14]。RFA技術(shù)通過射頻波使離子和大分子物質(zhì)發(fā)生劇烈的碰撞產(chǎn)生熱能，局部組織溫度升高，進(jìn)而使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死[15]，具有微創(chuàng)、安全、有效等優(yōu)勢(shì)[7]。PTMC患者RFA術(shù)后有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為VRR。Choi等[7]對(duì)728個(gè)PTMC的熱消融治療療效研究的分析結(jié)果顯示，VRR最終能夠達(dá)到99.2%，有415(57%)個(gè)腫瘤完全消失，而近乎一半的患者在術(shù)后一定的隨訪期內(nèi)呈現(xiàn)一個(gè)帶“瘤”狀態(tài)。但是目前還鮮有文章探討影響RFA術(shù)后腫瘤存在狀態(tài)的相關(guān)因素。

本研究將接受RFA的PTMC患者按照術(shù)后12個(gè)月消融灶存在與否分為兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)性別、年齡、腫瘤最大徑、鈣化灶的大小和RFA能量是影響12個(gè)月內(nèi)腫瘤消失與否的重要因素。老年女性、腫瘤越大、內(nèi)含鈣化灶越大、RFA消耗能量越多的患者，消融灶在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)消失的幾率就越低。其中能量因素在Trimboli等[16]研究中得到證實(shí)，其研究結(jié)果顯示，在RFA所消耗的參數(shù)中僅能量與消融灶VRR具有顯著相關(guān)性，并且這種相關(guān)性僅在小于10 ml的結(jié)節(jié)中存在。該現(xiàn)象可能與兩種因素相關(guān)：(1)能量越大，腫瘤消融后的消融灶體積越大，擴(kuò)大消融效果更為明顯，但延長(zhǎng)了消融灶的完全吸收過程；(2)能量越大導(dǎo)致組織熱壞死的更徹底，形成的壞死灶也越容易發(fā)生碳化，從而不利于機(jī)體的吸收。Ito等[17]在其研究中討論了PTC患者的年齡與腫瘤惡性行為及預(yù)后之間的關(guān)系，但是未從治療受益方面進(jìn)行進(jìn)一步探索。Weiskopf等[18]研究表明，年齡與機(jī)體免疫之間具有相關(guān)性，免疫力隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸出現(xiàn)下降，而熱消融后消融灶的吸收其本質(zhì)上是引起機(jī)體的抗炎癥和壞死細(xì)胞吸收吞噬的過程，與機(jī)體的免疫狀態(tài)息息相關(guān)，因此我們推測(cè)，老年患者消融灶吸收較慢可能與機(jī)體的免疫力普遍下降有關(guān)，但是目前還沒有相關(guān)研究證實(shí)。劉洋等[19]在對(duì)乳腺癌RFA術(shù)后的影響因素研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)大者消融灶吸收較快，但是未討論結(jié)節(jié)大小與腫瘤完全消失的關(guān)系，而目前PTMC缺乏相關(guān)研究。本研究實(shí)現(xiàn)了針對(duì)PTMC患者RFA術(shù)后12個(gè)月內(nèi)消融灶恢復(fù)的個(gè)體化預(yù)測(cè)，根據(jù)Nomogram評(píng)分可以計(jì)算出12個(gè)月內(nèi)腫瘤未消失的風(fēng)險(xiǎn)概率，并經(jīng)過內(nèi)部驗(yàn)證確定了預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性，通過ROC證實(shí)此模型可高效預(yù)測(cè)PTMC術(shù)后12個(gè)月腫瘤存在狀態(tài)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究存在以下不足：(1)構(gòu)建模型僅通過內(nèi)部驗(yàn)證其有效性，缺乏外部驗(yàn)證，需進(jìn)一步擴(kuò)大病例資料進(jìn)行外部驗(yàn)證；(2)僅觀察RFA術(shù)后的PTMC患者1年內(nèi)腫瘤狀態(tài)的影響因素，未對(duì)遠(yuǎn)期腫瘤狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。

綜上，本研究基于性別、年齡、腫瘤最大徑、鈣化灶的大小及RFA能量這5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建的預(yù)測(cè)PTMC患者RFA術(shù)后短期內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)歸的Nomogram圖模型，具有較高的區(qū)分度和一致性，對(duì)臨床醫(yī)師甄別RFA術(shù)后12個(gè)月內(nèi)消融灶吸收不良的PTMC患者，并對(duì)患者進(jìn)行術(shù)后恢復(fù)情況予以解釋提供臨床依據(jù)。