文·薛源 柳龍根（常州市第三人民醫(yī)院 肝病科）

慢性乙型肝炎的治療關(guān)鍵是抗病毒。目前國內(nèi)外指南均提出，要選擇高效、低耐藥的藥物，最大限度地長期抑制乙肝病毒復(fù)制。核苷（酸）類藥物相當(dāng)于為乙肝病毒設(shè)置了一道“屏障”，耐藥基因屏障高的藥物，耐藥發(fā)生率低。恩替卡韋和替諾福韋酯都屬于高耐藥基因屏障藥物，且副作用小，目前被國內(nèi)外的指南推薦為抗乙肝病毒治療的一線藥物。恩替卡韋的耐藥率較低，5年耐藥率僅有1.2%；替諾福韋酯至今未發(fā)現(xiàn)病毒耐藥。另外，替諾福韋酯是妊娠B級藥物，其安全性在孕婦人群中得到驗證。通過長期的臨床實踐，這些抗病毒藥物的長期安全性逐漸被認(rèn)識。

核苷（酸）類藥物對線粒體DNA聚合酶γ有不同程度的抑制作用，從而引起線粒體的結(jié)構(gòu)和功能受損。替諾福韋酯較阿德福韋酯多一個甲基，與人體線粒體DNA聚合酶γ的親和力降低100倍，其腎臟安全性也明顯優(yōu)于阿德福韋酯。長達(dá)8年的全球III期注冊臨床試驗結(jié)果顯示，腎臟不良事件發(fā)生率低于2.2%；為期4年的中國III期注冊試驗顯示，腎臟不良事件發(fā)生率約為0.08%（4/509）；來自于法國和德國的真實世界研究顯示替諾福韋酯的腎臟不良事件低于1%。著名肝病學(xué)專家Anna S.F.LOK教授發(fā)表的Meta分析顯示，恩替卡韋和替諾福韋酯在腎臟的安全性方面無顯著差異。法國Marcellin教授報道，基線腎功能不全的患者接受替諾福韋酯抗病毒治療三年，腎小球濾過率沒有明顯下降。另外，亞太肝病指南提到，大約1%的患者可能出現(xiàn)低磷血癥（<2 mg/d l,0.65mmol/L），并且大多數(shù)患者即使不調(diào)整藥物劑量、不停止治療或不補充磷治療，也都可以自行恢復(fù)。但是，近年來越來越多的文章報道了替諾福韋酯相關(guān)的腎臟不良事件，特別是特殊人群，包括年齡>60歲的老年人和存在基礎(chǔ)腎病或骨病的患者?；A(chǔ)腎病包括估算腎小球濾過率（eGFR）<60min/ml/1.73m2，尿白蛋白>30mg或中度蛋白尿，低血磷（<2.5mg/dl）或透析患者；骨病包括長期使用激素或其他損壞骨質(zhì)藥物、有脆性骨折病史或骨質(zhì)疏松。所以，使用替諾福韋之前要考慮到患者的年齡，詳細(xì)詢問患者有無基礎(chǔ)腎病或骨病，對有潛在腎臟、骨骼損害風(fēng)險的人群，要避免使用替諾福韋酯。針對耐藥病毒感染的特殊患者，在使用替諾福韋之前、療程中均要對患者的腎臟和骨骼情況進(jìn)行評估和監(jiān)測，如果發(fā)現(xiàn)肌酐升高、eGFR和/或血磷下降，要及時調(diào)整治療方案，或補充磷制劑，并密切隨訪監(jiān)測。相對于替諾福韋和其他核苷（酸）類藥物，恩替卡韋是腎臟和骨骼安全性更高的一線藥物。目前還沒有文獻(xiàn)報道恩替卡韋在腎臟或骨骼方面的不良反應(yīng)。

“只想優(yōu)雅轉(zhuǎn)身，不料華麗撞墻”，這句話提醒我們在抗病毒的同時，不能顧此失彼。臨床實踐中，要有整體觀念，即把人作為一個有機整體，在關(guān)注肝臟功能和病毒指標(biāo)的同時，要兼顧藥物的不良反應(yīng)。雖然有文獻(xiàn)報道恩替卡韋和替諾福韋在腎臟安全性方面差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），或者說，替諾福韋相關(guān)的腎損傷是低概率事件，但是不能因此就掉以輕心。對于一個醫(yī)生來說，事前的謹(jǐn)慎，勝于事后的補救；對于一個患者來說，即使1%的風(fēng)險，也可能“百分之百”發(fā)生；所以對于有“安全隱患”的患者，要盡量選擇腎臟安全性更高的恩替卡韋抗病毒。另外，對于恩替卡韋耐藥的患者，即使存在腎臟“安全隱患”，也不要談虎色變，可以嘗試替諾福韋酯，并密切監(jiān)測。最近歐洲報道，對于恩替卡韋耐藥的腎功能不全患者，新型抗病毒藥物TAF可以作為替諾福韋酯的替代治療，但是該藥距離在我國上市還要很長時間。

抗病毒需要長期治療，恩替卡韋和替諾福韋均具有強效和低耐藥的優(yōu)點，但是腎臟和骨骼安全性方面，恩替卡韋更勝一籌。最后提醒廣大患者朋友，要正確地面對乙肝病毒感染，一定要到正規(guī)醫(yī)院找?？漆t(yī)師進(jìn)行咨詢和診治，不要自行選擇、更改或停用抗病毒藥物，并且在治療過程中定期隨診復(fù)查，從而安全、有效地打贏這場抗病毒“持久戰(zhàn)”。