吳灶璇　　王桂良　　譚松齡　　邱萍　　徐林芳　　龔敏　　李興　　文劍波

[摘要] 目的 評價125I粒子聯(lián)合化療和單獨化療治療中晚期胰腺癌的有效性和安全性。 方法 檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方及維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane Library等中外生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，收集125I粒子聯(lián)合化療和單獨化療治療中晚期胰腺癌的隨機對照試驗（RCT），制訂文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選文獻后提取入選文獻數(shù)據(jù)，采用Stata 12.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析。 結(jié)果 共納入10篇文獻，共582例患者。125I粒子植入+化療組患者客觀有效率、疼痛緩解率、6個月生存率和12個月生存率均顯著優(yōu)于單純化療組（P<0.05）;125I粒子植入+化療組患者的惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率、白細胞及血小板下降等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率與單純化療組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但術(shù)后胰瘺、膽瘺、腹腔感染、胰腺炎發(fā)生率顯著高于單純化療組（P<0.05）。 結(jié)論 125I粒子聯(lián)合化療和單獨化療均能有效治療晚期胰腺癌，聯(lián)合方案較單獨化療方案療效增加，且副作用發(fā)生率較低。

[關(guān)鍵詞] 125I粒子;胰腺癌;有效性;安全性;Meta分析

[中圖分類號] R735.9? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）09-0034-05

Meta-analysis of the efficacy and safety of 125I particles combining with chemotherapy and chemotherapy alone in the treatment of advanced pancreatic cancer

WU Zaoxuan? ?WANG Guiliang? ?TAN Songling? ?QIU Ping? ?XU Linfang? ?GONG Min? ?LI Xing? ?WEN Jianbo

Department of Gastroenterology， Pingxiang Hospital Affiliated to Southern Medical University，? Pingxiang? ?337000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of 125I particles combining with chemotherapy and chemotherapy alone in the treatment of advanced pancreatic cancer. Methods The Chinese and foreign biomedical databases such as CNKI， China Biomedical Literature Database（CBM）， Wanfang and Weipu Database， PubMed， Embase， Cochrane Library and so on were searched. The randomized controlled trials（RCT） of 125I particles combining with chemotherapy and chemotherapy alone in the treatment of advanced pancreatic cancer were collected. The literature inclusion and exclusion criteria were established. The data from the selected literature were extracted after screening the literature. The data were analyzed using Stata 12.0 statistical software. Results A total of 10 studies were included， with a total of 582 patients. The objective response rate， pain relief rate， 6-month survival rate， and 12-month survival rate of the 125I particles implantation+chemotherapy group were significantly better than those of the chemotherapy alone group（P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of intestinal adverse reactions such as nausea and vomiting， the incidence of blood system adverse reactions such as white blood cell and platelet decline， and the incidence of liver function damage between the 125I particles implantation+chemotherapy group and the chemotherapy alone group（P>0.05）. But the incidence of pancreatic fistula， biliary fistula， abdominal infection， pancreatitis of the 125I particles implantation+chemotherapy group was significantly higher than that of the chemotherapy alone group（P<0.05）. Conclusion Both 125I particles combining with chemotherapy and chemotherapy alone can effectively treat advanced pancreatic cancer. The combined regimen is more effective than chemotherapy alone， and has a low incidence of side effects.

[Key words] 125I particles; Pancreatic cancer; Effectiveness; Safety; Meta-analysis

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤之一，有“癌中之王”之稱，預(yù)后極差，5年生存率不到6%[1]。對于胰腺癌的治療，手術(shù)治療僅適用于早期、體積較小的腫瘤，而對于Ⅲ和Ⅳ期的腫瘤，化療和體外放療的副作用較大且療效不佳[2]，將125I粒子種植至胰腺癌組織進行局部放療能取得較好的療效，且越來越受到重視[3]。125I粒子具有體積小、能量低的特點，連續(xù)低劑量率照射能抑制腫瘤細胞的有絲分裂，使腫瘤組織的再增生明顯減少，同時對正常組織無損傷、毒副作用小[4]。目前，已有大量關(guān)于125I粒子治療胰腺癌的臨床研究，但其質(zhì)量參差不齊，本研究收集了有關(guān)125I粒子治療中晚期胰腺癌的隨機對照試驗（RCT），進一步系統(tǒng)評價125I粒子治療中晚期胰腺癌的有效性與安全性，以期為臨床治療提供可靠的借鑒?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Web of Science、Embase及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2020年1月中有關(guān)125I治療胰腺癌的文獻，中文檢索詞包括：胰腺癌、胰腺腫瘤、125I粒子、放射性粒子、近距離放射治療、化療、隨機對照試驗;英文檢索詞包括：pancreatic cancer、pancreatic neoplasms、iodine-125、brachytherapy、radioisotope brachytherapy、chemo-therapy、randomized controlled trial。此外查閱所納入文獻中引用的參考文獻進行補充。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外關(guān)于125I粒子治療中晚期胰腺癌的RCT;②經(jīng)病理或影像學(xué)診斷為中晚期胰腺癌且已失去根治手術(shù)機會，預(yù)計生存期3個月以上;③Karnofsky體力評分>60分，心、肝、腎功能及骨髓功能無明顯異常;④試驗組給予125I粒子植入聯(lián)合化療，對照組給予單純化療，化療方案、劑量和療程不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胰腺癌分類為胰腺內(nèi)分泌癌;②非隨機對照試驗;③數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻;④綜述、個案報告等;⑤病例數(shù)<10例試驗組或?qū)φ战M任何一方<10例即排除）;⑥文獻數(shù)據(jù)混亂且不完整，無法提取有效數(shù)據(jù)。

1.3 質(zhì)量評價

由2名研究員獨立閱讀并納入文獻，采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的改良Jadad量表對所選文獻進行評分[5]，意見不統(tǒng)一時通過討論或由第三方研究人員進行裁決。

1.4 數(shù)據(jù)提取

提取文獻的基本信息，如作者、發(fā)表時間、樣本數(shù)量、不同治療方法等。從文獻中提取本文需要分析的變量數(shù)據(jù)如客觀有效率、疼痛緩解率、6個月生存率、12個月生存率及各種不良反應(yīng)（胃腸道不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)、肝功能損害、術(shù)后胰瘺、膽瘺、腹腔感染、胰腺炎）的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 12.0統(tǒng)計學(xué)軟件對所納入數(shù)據(jù)進行分析。二分類資料效應(yīng)指標(biāo)采用相對危險度（RR）表示，連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示;采用Cochran′s Q檢驗和I2值進行異質(zhì)性的檢驗，Q檢驗P<0.10或者I2>50%說明研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，否則選擇固定效應(yīng)模型。當(dāng)存在明顯的臨床異質(zhì)性則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。文獻發(fā)表偏倚通過Begg檢驗、Egger檢驗及漏斗圖的對稱性來進行判斷，Begg檢驗或Egger檢驗P>0.05或漏斗圖兩側(cè)對稱表明無發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻搜索結(jié)果

根據(jù)上述檢索策略初步從數(shù)據(jù)庫中檢索出186篇相關(guān)文獻，導(dǎo)入EndNote文獻管理器，使用軟件自帶功能查找并刪除重復(fù)文獻55篇，再手工逐一檢索刪除剩余重復(fù)文獻17篇，剩下的文獻根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)通讀全文及進行質(zhì)量評價，最終10篇文獻入選，均為隨機對照研究。文獻篩選流程圖見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評估

采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的改良Jadad量表對10個納入研究進行文獻質(zhì)量評價，文獻質(zhì)量偏低。見表2。

2.3 各變量Meta分析

2.3.1 客觀有效率? 共有10篇文獻報道了患者的客觀有效率，結(jié)果顯示，125I粒子植入+化療組患者的客觀有效率明顯高于單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.88，95%CI：1.59～2.22，P<0.001）。見圖2。

2.3.2 疼痛緩解率? 共有6篇文獻報道了患者的疼痛緩解率，將其納入并進行分析。結(jié)果顯示，125I粒子植入+化療組患者的疼痛緩解率明顯高于單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.76，95%CI：1.44～2.16，P<0.001）。

2.3.3 6個月生存率? 有2篇文獻報道了患者的6個月生存率，將其納入并進行分析。結(jié)果顯示，125I粒子植入+化療組患者6個月生存率明顯高于單純化療組（RR=5.01，95%CI：1.09～23.00，P=0.038）。

2.3.4 12個月生存率? 有4篇文獻報道了患者12個月生存率，將其納入并進行分析。結(jié)果顯示，125I粒子植入+化療組患者12個月生存率明顯高于單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=2.42，95%CI：1.56～3.76，P<0.001）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析

2.4.1 惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率? 有7篇文獻報道了惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率，將其納入并進行分析。結(jié)果顯示，125I粒子植入+化療組患者惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與單純化療組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.03，95%CI：0.85～1.25，P=0.777）。

2.4.2? WBC、PLT下降等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率? 有6篇文獻報道了WBC下降、PLT下降等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示，125I粒子植入+化療組患者WBC、PLT下降等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率與單純化療組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.03，95%CI：0.83～1.28，P=0.771）。

2.4.3 肝功能損害發(fā)生率? 有3篇文獻報道了肝功能損害發(fā)生率，結(jié)果顯示，125I粒子植入+化療組患者肝功能損害發(fā)生率與單純化療組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.04，95%CI：0.70～1.54，P=0.845）。

2.4.4 術(shù)后胰瘺、膽瘺、腹腔感染、胰腺炎發(fā)生率? 有4篇文獻報道了術(shù)后胰瘺、膽瘺、腹腔感染、胰腺炎發(fā)生率，結(jié)果顯示，125I粒子植入+化療組患者術(shù)后胰瘺、膽瘺、腹腔感染、胰腺炎發(fā)生率高于單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=5.16，95%CI：1.17～22.77，P=0.030）。

2.5 發(fā)表偏倚

使用Begg檢驗及Egger檢驗對所納入文獻的客觀有效率做發(fā)表偏倚分析，Begg檢驗提示P=0.038，Egger檢驗提示P=0.001，均表示存在發(fā)表偏倚。漏斗圖顯示雙側(cè)不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。

3 討論

由于胰腺的解剖較深，胰腺癌起病隱匿，缺乏早期相關(guān)臨床癥狀及靈敏性高的檢測手段，其早期診斷率低、死亡率高[16]。對于不可切除的胰腺癌，化療和放療是主要治療手段。125I粒子因其局部放療創(chuàng)傷小、副作用小、療效肯定，越來越受到學(xué)術(shù)界重視[17]。

125I粒子能釋放γ射線誘導(dǎo)細胞凋亡和G2/M期細胞周期阻滯，抑制DNA合成或誘導(dǎo)腫瘤細胞DNA低甲基化從而殺傷胰腺癌細胞[18-19]，抑制神經(jīng)生長因子（NGF）、表皮生長因子（EGFR）mRNA的表達，從而抑制胰腺癌神經(jīng)侵犯，減輕癌性疼痛[20]。2010年明德國等[21]證實125I粒子能使晚期胰腺癌疼痛緩解，生存率提高。2016年Yong-Feng等[22]發(fā)現(xiàn)，125I聯(lián)合化療較單獨化療的有效率、疼痛緩解率、健康狀況評分、中位生存時間提高。為了進一步評估125I放射性粒子治療中晚期胰腺癌的有效性與安全性，本文納入了10篇125I粒子聯(lián)合化療與單純化療對比的臨床研究文獻，并進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示，125I粒子植入+化療組患者客觀有效率、疼痛緩解率、6個月生存率和12個月生存率均顯著優(yōu)于單純化療組，提示相比于單純化療，125I粒子植入聯(lián)合化療可提高腫瘤局部控制率、減輕疼痛、延長生存期，且125I粒子與化療可能存在協(xié)同效應(yīng)。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，125I粒子植入+化療組患者的惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率、WBC及PLT下降等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率與單純化療組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示這些副作用主要由化療藥物導(dǎo)致，125I粒子植入不會增加這些并發(fā)癥的發(fā)生率。125I粒子植入+化療組其胰瘺、膽瘺、腹腔感染、胰腺炎發(fā)生率顯著高于單純化療組，但發(fā)生率低，經(jīng)相關(guān)對癥治療后患者均可有效緩解，說明125I放射性粒子植入相對安全。

綜上所述，125I粒子聯(lián)合化療和單獨化療均能有效治療晚期胰腺癌，聯(lián)合方案較單獨化療方案療效增加，且副作用發(fā)生率較低。

[參考文獻]

[1] Ren B，Liu X，Suriawinata AA.Pancreatic ductal adenocarcinoma and its precursor lesions：Histopathology，cytopathology，and molecular pathology[J].Am J Pathol，2019， 189（1）：9-21.

[2] Moore A，Donahue T.Pancreatic cancer[J].JAMA，2019， 322（14）：426.

[3] Hertzanu Y，Ye X.A valuable guideline of radioactive 125I seeds interstitial implantation brachytherapy for pancreatic cancer[J].J Cancer Res Ther，2018，14（7）：1453-1454.

[4] Jia SN，Wen FX，Gong TT，et al.A review on the efficacy and safety of iodine-125 seed implantation in unresectable pancreatic cancers[J].Int J Radiat Biol，2020，96（3）：383-389.

[5] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[6] 胡智強，錢立元，魏源水，等.125I放射性粒子術(shù)中植入聯(lián)合吉西他濱治療局部進展期胰腺癌的臨床研究[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2007，15（1）：87-89，92.

[7] 李玉亮，王永正，王曉華，等.動脈灌注吉西他濱聯(lián)合125I粒子胰腺內(nèi)植入治療進展期胰腺癌[J].山東大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2007，45（4）：393-396.

[8] 江月萍.超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下放射性125I粒子組織間植入聯(lián)合化療治療中晚期胰腺癌[D].上海：第二軍醫(yī)大學(xué)，2008.

[9] 孫勝，孫誠誼，李紅偉，等.125I粒子聯(lián)合5-氟尿嘧啶緩釋化療粒子植入治療晚期胰腺癌42例療效觀察[J].中國現(xiàn)代普通外科進展，2009，12（3）：409-411.

[10] 楊文魁，陳勇，王磊，等.CT引導(dǎo)下125I粒子植入聯(lián)合GP方案治療局部進展期胰腺癌[J].世界華人消化雜志，2014，22（10）：1455-1459.

[11] Yu YP，Yu Q，Guo JM，et al.125I particle implantation combined with chemoradiotherapy to treat advanced pancreatic cancer[J].Br J Radiol，2014，87（1036）：20 130 641.

[12] 李帥.125I放射性粒子聯(lián)合化療治療中晚期胰腺癌療效觀察[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2015.

[13] 倫俊杰，趙俊玲，孫建業(yè)，等.CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入聯(lián)合化療對中晚期胰腺癌的療效[J].介入放射學(xué)雜志，2015，24（6）：494-497.

[14] 周超鋒，臧賓賓，郭志忠.125I粒子植入聯(lián)合化療治療中晚期胰腺癌的臨床分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016， 16（16）：52.

[15] 賀安利.CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入聯(lián)合GS化療方案治療中晚期胰腺癌的臨床價值[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2018，40（8）：717-719.

[16] Balaban EP，Mangu PB，Khorana AA，et al. Locally advanced，unresectable pancreatic cancer：American society of clinical oncology clinical practice guideline[J].J Clin Oncol，2016，34（22）：2654-2668.

[17] Katayama N，Nakamura K，Yorozu A，et al.Biochemical outcomes and predictive factors by risk group after permanent iodine-125 seed implantation：Prospective cohort study in 2，316 patients[J].Brachytherapy，2019，18（5）：574-582.

[18] Wang ZM，Lu J，Zhang LY，et al.Biological effects of low-dose-rate irradiation of pancreatic carcinoma cells in vitro using 125I seeds[J].World J Gastroenterol，2015，21（8）：2336-2342.

[19] Ma JX，Jin ZD，Si PR，et al.Continuous and low-energy 125I seed irradiation changes DNA methyltransferases expression patterns and inhibits pancreatic cancer tumor growth[J].J Exp Clin Cancer Res，2011，30（1）：35.

[20] Lu Z，Dong TH，Si PR，et al.Continuous low-dose-rate irradiation of iodine-125 seeds inhibiting perineural invasion in pancreatic cancer[J].Chin Med J（Engl），2016， 129（20）：2460-2468.

[21] 明德國，于香紅，李振家，等.CT導(dǎo)向125I粒子植入治療胰腺癌的臨床應(yīng)用[J].實用放射學(xué)雜志，2010，26（7）：1006-1008.

[22] Yong-Feng L，Zhi-Qiang L，Yu-Shun Z，et al.Implantation of radioactive 125I seeds improves the prognosis of locally advanced pancreatic cancer patients：A retrospective study[J].Journal of Huazhong University of Science and Technology，2016，36（2）：205-210.

（收稿日期：2020-07-21）