楊家勇 于力 翁志媛

廣州醫(yī)科大學附屬廣州市第一人民醫(yī)院兒科 511400

人巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是一種因人CMV感染導致的疾病，在世界范圍內均有發(fā)生。我國一般人群感染率為86%～96%，嬰幼兒期為60%～80%，近幾年發(fā)病率越來越高，原發(fā)感染多發(fā)生于嬰兒時期，肝臟和肺臟是嬰兒CMV感染的重要靶器官，尤其早期癥狀缺乏特異性，故容易導致CMV肺炎，CMV肺炎可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、喘息為主要表現(xiàn)的呼吸道感染癥狀，一半左右的患兒有生長發(fā)育落后、心臟畸形和聽力、視力、腦損害等并發(fā)癥，嚴重影響患兒未來的生長發(fā)育和生活質量［1］，若沒有得到及時的針對性治療，嚴重影響嬰兒健康，甚至危及生命，CMV也是嬰兒致畸的一種重要病原體。因此早期識別、診斷人CMV感染至關重要。在對癥支持治療基礎上聯(lián)合應用更替洛韋是臨床治療CMV肺炎的主要方案，國內外對CMV感染大部分應用更昔洛韋（一種抗DNA病毒的新藥物）治療，且治療效果佳，不良反應少［2］。本文對2015年10月至2020年1月本院南沙分院收治的40例嬰兒CMV肺炎的臨床資料進行回顧性分析，目的為通過本次臨床評價，加強臨床兒科醫(yī)師對該病的進一步認識，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月至2020年1月本院南沙分院兒科及新生兒科收治的40例CMV肺炎患兒為研究對象。年齡在21 d～7個月；男20例，女20例。診斷標準：40例患兒均符合《諸福棠實用兒科學》（第8版）［3］CMV感染及CMV肺炎的診斷標準；符合中華醫(yī)學會兒科學分會感染消化學組《兒童巨細胞病毒性疾病診斷和防治的建議》［4］中的臨床診斷并合并嚴重的一種或多種其他臟器損害，故40例均為重癥嬰兒CMV肺炎。

1.2 臨床診斷標準 （1）臨床表現(xiàn)：以發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、喘息、氣促等為主的臨床表現(xiàn)，伴或不伴有肺部干、濕性啰音等，胸部正位片或CT檢查提示肺炎；（2）實驗室診斷CMV感染，需至少具備其中之一：①血清CMV-免疫球蛋白M（IgM）陽性，②血清CMV-DNA熒光定量陽性（DNA定量＞500拷貝/ml）。排除標準：（1）如重度營養(yǎng)不良、生長發(fā)育遲緩等嚴重的基礎疾??；（2）有血或痰細菌培養(yǎng)陽性，血清肺炎支原體或肺炎衣原體抗體陽性、呼吸道相關病毒抗原陽性等感染者。

本研究得到本院醫(yī)學倫理委員會批準，批準號：K-2021-011-02，并全部告知研究對象監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 采用回顧性分析的方法，對40例確診的患兒分別收集下列臨床資料。（1）基本資料：年齡、性別及發(fā)病季節(jié)等基本資料。（2）臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、咳嗽、喘息及呼吸困難等，肺部體征：是否有干濕啰音。（3）實驗室檢查：①血常規(guī)指標，包括白細胞計數（WBC）、單核細胞數比例（M）、血小板計數（PLT）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞總數（RBC）、中性粒細胞數絕對值（N#）等；②肝功能指標，包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、α-羥丁酸脫氫酶（GGT）、總膽汁酸（TBA）、乳酸脫氫酶（LDH）等；③免疫學指標，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）檢查血清CMV-IgM、IgG，并入院時同時采用熒光定量聚合酶鏈反應檢測患兒血清CMV-DNA（DNA定量＞500拷貝/ml）；④影像學檢查，35例完善肺部X片和5例完善胸部CT，并完善頭顱MR及腦干聽覺誘發(fā)電位、視網膜病變篩查等，以評估患兒可能出現(xiàn)的后遺癥，如有出現(xiàn)并做好定期隨訪。治療期間每周復查血常規(guī)及肝功能檢查，以觀察藥物可能出現(xiàn)的不良反應及判斷治療效果。出院前復查血CMV-DNA定量和血CMV-IgM抗體檢測。

1.3.2 治療方法 40例臨床確診病例均符合重癥CMV肺炎診斷標準，故在給予基本的對癥治療如止咳化痰、霧化平喘等前提下，均給予更昔洛韋抗病毒治療，抗病毒治療的應用指征符合中華醫(yī)學會兒科學分會感染消化學組《兒童巨細胞病毒性疾病診斷和防治的建議》［4］。使用注射用更昔洛韋（商品名悅康韋高，規(guī)格0.25 g/支，產品批號13890601YA，悅康藥業(yè)集團有限公司）治療，以5 mg/（kg·次）為起始劑量，間隔12 h靜脈滴注1次，每次時間不小于1 h，待病情穩(wěn)定后改為每日1次，療程1～2周；嚴重病例療程可至3～4周。治療期間定期復查血常規(guī)及肝功能。

1.3.3 療效評價 ①顯效：所有臨床表現(xiàn)和體征完全消失，胸片未見明顯異常，實驗室檢查及病原學均正常；②有效：大部分臨床表現(xiàn)和體征減輕顯著，胸片炎癥吸收明顯，實驗室檢查、病原學大部分恢復正常；③無效：患兒臨床癥狀和體征未見明顯改善，胸片炎癥未見吸收，實驗室檢查、病原學未見明顯改善?？傆行剩剑@效例數＋有效例數）/總例數×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計數資料率（%）表示，正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）形式表示，采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 基本資料 40例CMV肺炎的患兒中，男性20例（50.0%），女性20例（50.0%），男女比例為1∶1。年齡分布：最小的患兒為21 d，最大的月齡為7個月，主要分布為小于30 d有2例（5.0%）、1～6個月有37例（92.5%）、大于6個月有1例（2.5%）。季節(jié)分布：40例患兒中，春季（3—5月）有5例（12.5%）、夏季（6—8月）有12例（30.0%）、秋季（9—11月）有13例（32.5%）、冬季（12—2月）有10例（25.0%）。這說明男女性別無明顯差異，且各個年齡均可發(fā)病，主要分布在6個月以內，每年各個季節(jié)均可發(fā)病，但季節(jié)分布主要為夏秋冬季節(jié)，春季少見。

2.2 臨床表現(xiàn) 40例CMV肺炎的嬰兒中，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、咳嗽、喘息，少數伴有呼吸困難，及伴大部分肺部聽診可聞及啰音等癥狀和體征，其中表現(xiàn)為咳嗽38例（95.0%）、發(fā)熱6例（15.0%）、喘息10例（25.0%）、呼吸困難5例（12.5%）；40例中肺部聽診可聞及啰音有17例（42.5%），其中聞及濕啰音的有8例（20.0%），干啰音為3例（7.5%），干濕啰音為6例（15.0%）；給予上述治療7～14 d后，體溫基本正常，咳嗽和喘息明顯好轉，2周肺部體征明顯改善。

2.3 實驗室檢測 對比患兒治療前后的WBC、M、PLT、ALT、AST及TBil、GGT、TBA、LDH等指標，均明顯改善，患兒治療前后WBC、M、PLT、ALT、AST及TBil、TBA、GGT、LDH等指標差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1、2。

表1 40例嬰兒巨細胞病毒性肺炎治療前后血常規(guī)結果的比較（±s）

表1 40例嬰兒巨細胞病毒性肺炎治療前后血常規(guī)結果的比較（±s）

注：WBC為白細胞計數；M為單核細胞數比例；PLT為血小板計數；Hb為血紅蛋白；RBC為紅細胞總數；N#為中性粒細胞絕對值

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表2 40例嬰兒巨細胞病毒性肺炎治療前后肝功能結果的比較[M（P25，P75）]

2.4 血CMV-DNA定量變化及血CMV-IgM抗體轉陰率的比較 本研究中40例患兒治療前血CMV-DNA定量為（12.400±7.030）×103拷貝/ml，血CMV-IgM抗體全部陽性，陽性率100%；治療后血CMV-DNA定量明顯下降至（0.058±0.021）×103拷貝/ml，血CMV-DNA定量通過治療后顯著降低（t＝11.079 2，P＜0.05），血CMV-IgM抗體38例轉陰，轉陰率為95.0%，只有2例仍為陽性，占比5.0%，此2例CMV肺炎的抗體雖然仍是陽性，但臨床癥狀基本上好轉，肺部體征也完全吸收，予出院后門診隨訪。

2.5 影像學檢查 40例患兒中有35例完善胸片和5例完善胸部CT檢查；表現(xiàn)為雙側肺紋理增粗伴斑片樣改變（圖1）或支氣管樣變的有14例（35.0%），間質性肺炎改變的有25例（62.5%）（圖2），胸腔積液的有2例（5.0%），肺實變的有2例（5.0%）；40例中有16例完善頭顱核磁共振檢查，9例檢查結果未見明顯異常；提示雙側額顳部腦外間隙增寬的有6例（圖3），1例為右側小腦半球小斑片樣異常信號；19例完善腦干聽覺誘發(fā)電位檢查，17例結果未見明顯異常，異常的患兒有2例，均提示波幅潛伏期延長或重現(xiàn)性較差；10例完善視網膜病變篩查，正常的有9例，異常的為1例，表現(xiàn)為視網膜血管化完全伴視網膜少量出血。

圖1 肺部平片表現(xiàn)：雙側肺紋理增粗伴斑片樣改變

圖2 肺部CT影像學表現(xiàn)：間質性肺炎改變

圖3 頭顱MR表現(xiàn)：雙側額顳部腦外間隙增寬

2.6 治療效果 40例CMV肺炎中，有25例患兒治療顯效，占比為62.5%，12例有效，占比為30.0%，3例無效，占比為7.5%，總有效率為92.5%。

2.7 不良反應 40例患兒治療期間每周復查血常規(guī)和肝功能予監(jiān)測更昔洛韋使用后可能出現(xiàn)的不良反應，治療期間出現(xiàn)1例白細胞減少和1例血小板減少，不良反應發(fā)生率為5.0%（2/40）。經對癥治療后，患兒不良反應均好轉，未發(fā)生嚴重不良反應。

3 討 論

在皰疹病毒家族中，人CMV是基因組中最大的，因為它可以編碼200多種蛋白質，其裂解復制增殖的能力不強，周期較長，除形成核內包涵體，還具備引發(fā)核周和細胞質包涵體產生和細胞腫脹的特性，并因此得名。根據表型異質性和基因組的不同，人們發(fā)現(xiàn)人CMV有多種病毒株，其病毒株之間存在一定的抗原變異，具有臨床重要意義，人類作為其最主要的宿主，因此其宿主范圍較窄，且尚無感染動物模型［5］。人CMV感染可導致人相關內臟疾病，比如導致單核細胞增多癥，約1%的嬰兒先天性感染中CMV占有很高的比例，其最常見的危害有間質性肺炎、肝炎、胃腸炎、視網膜炎等，可單個受累，也可多個臟器同時受累［6］。人CMV在健康人群中一般無明顯癥狀，但在嬰兒具有廣泛流行性，并極易導致肺部、肝臟器官的損害，也可累及消化道、腎臟、血液、腦部及聽覺器官等多個臟器［7］，其臨床癥狀表現(xiàn)不一，嚴重程度不一，嚴重患兒可因并發(fā)癥或肝硬化導致死亡［8］。對于免疫力本就低下的嬰兒，其感染CMV后臨床癥狀不典型，很難做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，故導致大部分嬰兒錯過最佳治療時機而出現(xiàn)較多并發(fā)癥，嚴重危及患兒生命安全。隨著全世界對CMV感染嬰兒研究越來越深入，科學檢驗水平不斷提升，已明確CMV感染成為嬰兒期病毒性肺炎最主要的病原體。

普遍認為CMV肺炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很難與其他病毒性肺炎和細菌性肺炎相區(qū)別，而導致誤診漏診。經過對40例CMV肺炎的臨床分析，總結了CMV肺炎的臨床表現(xiàn)，除具備一般肺炎癥狀外，還有以下特點：特別好發(fā)于6個月以內；呼吸道癥狀以咳嗽為主，咳嗽多為干咳、痙攣性咳嗽，可有喘息但多不重，伴或不伴發(fā)熱，肺部體征可不明顯，部分患者聽診可有濕啰音伴哮鳴音。胸片或CT大部分表現(xiàn)為雙肺支肺炎樣變，少數表現(xiàn)為滲出、實變，與柯創(chuàng)宏等［9］報道一致。故因此，但嬰兒肺部平片或CT表現(xiàn)為肺實變或胸腔積液等時需特別注意CMV感染的風險。此外，對40例患兒的一般基礎資料分析時發(fā)現(xiàn)男女發(fā)病各占一半，但因而本次研究樣本量少，但目前無相關文獻報道，需進一步增加樣本量和加強研究來論證；而本次研究提示夏秋冬季節(jié)是嬰兒CMV肺炎好發(fā)季節(jié)，與研究報道春季發(fā)病比例最高、其余3季分布較低相反，故說明嬰兒CMV肺炎受年齡、季節(jié)和社會經濟水平及地域等諸多因素影響。國內外研究報道認為嬰兒CMV感染與父母文化程度、居住環(huán)境有關［10-11］。

此外，40例患兒中有16例合并有肝功能損害，進一步說明肝是除肺部以外最常見的受累器官［12］，部分患兒除肝肺外還可以合并血液、心臟和腦等多器官系統(tǒng)損害；本次研究中，完善頭顱核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)有6例表現(xiàn)為雙側額顳部腦外間隙增寬，1例為右側小腦半球小斑片樣異常信號；腦干聽覺誘發(fā)電位異常的患兒有2例，均提示波幅潛伏期延長或重現(xiàn)性較差；視網膜病變篩查異常的為1例，表現(xiàn)為視網膜血管化完全伴視網膜少量出血，其主要原理是病毒直接侵犯腦組織，導致組織供血不足及結構改變，故對于CMV感染的患兒需常規(guī)完善上述3項檢查，目的在于明確是否有CMV感染的并發(fā)癥和后遺癥，對結果異常的患兒采取早期干預、定期復查和隨訪評估，最后到達避免和減少神經系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生［13］。本次研究使用血清CMV-DNA或者血清CMV-IgM來檢測巨細胞，因為這兩種檢測方法除操作簡單外，結果還比較準確［14］，對于一些胸部平片和臨床癥狀不明顯的患兒，結合上述檢測可以減少誤診，使患兒得到及時有效的診治，對于高度疑似CMV感染的患兒必須要進行上述兩種檢測方法，同時行胸部CT檢查，可以得到對疾病全面的分析及進一步診治。

近幾年國內外使用更昔洛韋治療CMV肺炎［15］，該藥一方面通過有選擇性地抑制病毒的DNA聚合酶，進而導致其合成受阻，另一方面其可直接進入病毒體內，抑制病毒DNA的復制和延伸減慢［16］。通過本文的臨床分析，更昔洛韋對嬰兒CMV肺炎的治療效果佳［17］，安全系數高，藥物不良反應極少，可推薦作為治療嬰兒CMV肺炎的首選藥物。本研究中40例CMV肺炎在一般對癥治療的基礎上，均給予注射用更昔洛韋抗病毒治療，發(fā)現(xiàn)更昔洛韋可以迅速降低血漿中CMV-IgM和CMV-DNA，并使血常規(guī)及肝功能等異常指標改善明顯，在治療5～7 d后體溫基本正常，咳嗽、喘息明顯好轉，2周肺部體征明顯改善。40例CMV肺炎中，有25例患兒治療顯效，占比為62.5%，12例有效，占比為30.0%，總有效率為92.5%，3例無效，占比為7.5%；且40例患兒治療期間僅出現(xiàn)2例不良反應，1例出現(xiàn)白細胞減少，1例出現(xiàn)血小板減少，給予對癥處理后全部很快恢復正常，從而進一步證實更昔洛韋治療CMV肺炎的良好臨床療效，無明顯不良反應，安全系數高，值得臨床推廣使用，但是在治療期間仍需要定期復查血常規(guī)和肝功能等。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。