熊小栓，江文龍，程芳洲，陳 娟

心腎綜合征是指心臟或腎臟的任意一臟器功能不全導(dǎo)致或加重另一臟器功能損傷，兩個臟器相互影響最終導(dǎo)致二者功能衰竭產(chǎn)生的臨床綜合征[1]。根據(jù)原發(fā)臟器及發(fā)病緩急不同將心腎綜合征分為5型，其中慢性心力衰竭所致慢性腎功能衰竭為Ⅱ型心腎綜合征，是臨床的常見類型[2]。心腎綜合征的發(fā)生加速了多器官功能衰竭，病人再住院率和死亡率顯著增高，探索有效的干預(yù)治療措施至關(guān)重要[3]。目前，國內(nèi)對心腎綜合征的治療多采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及強心利尿劑等，雖有一定的臨床療效，但部分病人心、腎功能持續(xù)降低，生命安全受到威脅[4]。伊伐布雷定是近年來應(yīng)用于臨床的調(diào)節(jié)心率藥物，在慢性心力衰竭治療中逐漸應(yīng)用，取得了一定的臨床療效[5-6]。關(guān)于伊伐布雷定應(yīng)用于慢性心腎綜合征治療的報道較少，本研究觀察伊伐布雷定治療慢性心腎綜合征的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月—2019年8月我院心內(nèi)科收治的慢性心腎綜合征病人90例，按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組45例，男28例，女17例；年齡43～74(61.7±9.5)歲；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級8例，Ⅲ級22例，Ⅳ級15例；合并癥：高血壓22例，糖尿病17例，高脂血癥15例。對照組45例，男30例，女15例；年齡42～74(61.4±9.7)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級10例，Ⅲ級21例，Ⅳ級14例；合并癥：高血壓23例，糖尿病18例，高脂血癥14例。兩組臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言(2013)》中人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，并獲得醫(yī)院倫理學(xué)會批準(zhǔn)，所有病人對研究均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 慢性心腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》[7]制定的慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；腎小球濾過率(GFR)<60 mL/(min·1.73 m2)；心功能異常導(dǎo)致的慢性腎臟疾病。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合慢性心腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)； NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；慢性腎臟病分期1期或2期；年齡<75歲。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 先天性心臟病、梗阻性心肌病、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死、縮窄性心包炎等其他心臟疾病；器質(zhì)性疾病導(dǎo)致的心力衰竭；合并肝腎原發(fā)疾病、心源性休克、肺栓塞、血液病、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重疾病；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏；病人依從性差，不能按要求全程、規(guī)律用藥；妊娠或哺乳期女性。

1.3 治療方法 對照組按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]進(jìn)行常規(guī)治療，包括臥床休息、吸入氧氣、低鹽飲食，并給予利尿、強心、擴血管、改善神經(jīng)內(nèi)分泌和心肌能量代謝、控制心室率等。治療組在對照組基礎(chǔ)上給予伊伐布雷定(Les Laboratoires Servier Industrie公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：H20150217)治療，初始劑量每次2.5 mg，每日2次口服，之后根據(jù)心率控制情況調(diào)整劑量，最大劑量每次7.5 mg，每日2次口服，目標(biāo)是控制靜息心率55～60次/min。兩組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心臟超聲檢查 治療前后對兩組進(jìn)行心臟超聲檢查，記錄左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，儀器應(yīng)用PHILIPS EPIQ 7C型彩色多普勒超聲診斷儀。

1.4.2 實驗室檢查 治療前后采集兩組清晨空腹靜脈血，離心后分離血清，電化學(xué)發(fā)光法測定血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、胱抑素C(CysC)、肌鈣蛋白I(cTnI)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，儀器應(yīng)用羅氏Cobas全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀。雙抗體夾心化學(xué)發(fā)光法測定血清生長分化因子-15(GDF-15)、乳糖凝集素-3(Gal-3)、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)水平，儀器和試劑盒為美國BECLMAN COULTER公司生產(chǎn)的Access 2 型全自動免疫分析儀和配套試劑。

1.4.3 6 min步行試驗(6MWD) 治療前后在醫(yī)院走廊內(nèi)進(jìn)行6MWD，步行前囑病人休息至少10 min，記錄病人試驗結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后LVEF、LVESD、LVEDD比較 治療前，兩組LVEF、LVESD、LVEDD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEF較治療前升高，LVESD、LVEDD較治療前降低，且治療組LVEF高于對照組，LVESD、LVEDD低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組治療前后LVEF、LVESD、LVEDD比較(±s)

2.2 兩組治療前后血cTnI、NT-proBNP及6MWD比較 治療前，兩組cTnI、NT-proBNP、6MWD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組cTnI、NT-proBNP較治療前降低，6MWD較治療前增加，治療組cTnI、NT-proBNP低于對照組，6MWD高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后cTnI、NT-proBNP、6MWD比較(±s)

2.3 兩組治療前后血Cr、BUN、CysC比較 治療前，兩組Cr、BUN、CysC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組Cr、BUN、CysC較治療前均降低，且治療組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血Cr、BUN、CysC比較(±s)

2.4 兩組治療前后血清GDF-15、Gal-3、AGEs水平比較 治療前，兩組GDF-15、Gal-3、AGEs水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清GDF-15、Gal-3、AGEs水平均降低，且治療組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清GDF-15、Gal-3、AGEs水平比較(±s)

3 討 論

慢性心腎綜合征是由于慢性心功能不全引起血容量負(fù)荷過重，進(jìn)而導(dǎo)致利尿抵抗及腎功能進(jìn)行性衰退產(chǎn)生的臨床綜合征，是心力衰竭發(fā)展至終末期的表現(xiàn)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、血流動力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、細(xì)胞免疫、交感神經(jīng)興奮性增加、酸堿平衡紊亂等多種因素在慢性心腎綜合征的病理變化中發(fā)揮著重要作用[9-10]。近年來，隨著我國老齡化加劇，心力衰竭發(fā)生率呈增加趨勢，有研究顯示，45%～63%的心力衰竭病人可能發(fā)生心腎綜合征[11]。慢性心腎綜合征的發(fā)生加重病人體內(nèi)水鈉潴留、酸堿平衡失調(diào)和內(nèi)分泌紊亂，進(jìn)一步加重心力衰竭病人病情，如此形成惡性循環(huán)[12-13]。

伊伐布雷定是If通道抑制劑，可選擇性阻斷F通道的If電流，減緩舒張期竇房結(jié)的去極化速度，降低心率[14]，從而降低心肌氧耗量，增加舒張期冠狀動脈血液，改善心肌缺血狀態(tài)，提高心臟功能[15]。伊伐布雷定不影響心血管系統(tǒng)的其他通道，且對血壓、房室傳導(dǎo)時間、心室復(fù)極和心肌收縮力無負(fù)面影響[16]。陳艷梅等[17]研究顯示，伊伐布雷定可降低老年慢性心力衰竭病人心率，提高LVEF，增加6MWD，改善心功能。本研究治療組在《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》制定的治療原則基礎(chǔ)上，應(yīng)用伊伐布雷定治療慢性心腎綜合征，結(jié)果顯示LVEF、LVESD、LVEDD、cTnI、NT-proBNP、6MWD、Cr、BUN、CysC改善情況均優(yōu)于對照組，表明伊伐布雷治療慢性心腎綜合征可有效改善病人心臟功能和腎功能，提高運動耐量，使慢性心腎綜合征病人獲益。分析原因為伊伐布雷定通過降低心率，一方面減少心肌耗氧量，另一方面通過增加冠狀動脈血流改善心肌缺血狀態(tài)，從而提高心臟攝血功能，使血流動力學(xué)趨于穩(wěn)定，進(jìn)而緩解機體體液潴留，減輕靜脈系統(tǒng)淤血，提高腎小球濾過率，改善腎功能[18]。同時心臟后負(fù)荷的減輕促進(jìn)了心力衰竭的改善。

GDF-15是轉(zhuǎn)化因子β家族的重要組成部分，是評價心肌損傷的指標(biāo)，具有抗心肌肥厚、抗心室重構(gòu)和心力衰竭的生理作用[19]。GDF-15對腎功能損傷具有較高的敏感性，是腎臟損傷診斷、療效評價和病情評估的重要指標(biāo)[20]。Gal-3是一種半乳糖凝集素，主要分布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，少量分布于細(xì)胞核和線粒體內(nèi)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生，促進(jìn)膠原形成，并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞活性，介導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促進(jìn)心肌纖維化和心室重構(gòu)。Gal-3可促進(jìn)腎組織纖維化，是評價心力衰竭病人發(fā)生腎功能衰竭的生物標(biāo)志物[21]。AGEs參與機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，心力衰竭病人血清AGEs水平與心功能分級呈正相關(guān)，是評估心力衰竭預(yù)后的參考指標(biāo)[22]。血液AGEs含量增加沉積于腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢和基底膜，并與該區(qū)域受體和蛋白結(jié)合形成免疫復(fù)合物，促進(jìn)腎小球硬化[23]。相關(guān)研究顯示，GDF-15、Gal-3、AGEs均參與慢性心腎綜合征的發(fā)生和發(fā)展，可作為慢性心腎綜合征病情判斷、療效評價和預(yù)后評估的有效指標(biāo)[24-25]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后GDF-15、Gal-3、AGEs均優(yōu)于對照組，伊伐布雷定可能通過某種機制降低GDF-15、 Gal-3、AGEs合成和分泌，改善心功能和腎功能，提高慢性心腎綜合征的療效。

綜上所述，伊伐布雷定有助于降低慢性心腎綜合征病人血清GDF-15、 Gal-3、AGEs水平，有效改善心臟功能和腎功能，提高運動耐量。但由于本研究納入病例數(shù)量有限，病例來源單一，所得結(jié)論需開展多中心臨床觀察，擴大樣本量驗證，具體機制需進(jìn)一步探討。