蔡欣玲，賈美君，黃盛娜，史嘉煒，徐 燕

近年來(lái)，冠心病發(fā)病率不斷升高，2018年用藥指南指出，我國(guó)冠心病發(fā)病和死亡人數(shù)持續(xù)增加，較1990年死亡人數(shù)增加了90%，提示冠心病的防治意義重大；炎癥是冠心病的重要病理機(jī)制，炎癥反應(yīng)是斑塊形成的中心環(huán)節(jié)[1-3]，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后分泌多種炎性因子，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，最終導(dǎo)致粥樣硬化斑塊。其中白細(xì)胞介素-17(IL-17)是加重冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可指導(dǎo)心絞痛病人的危險(xiǎn)分層[4]。白細(xì)胞介素-18(IL-18)參與心絞痛的炎癥反應(yīng)，加快降解細(xì)胞外基質(zhì)[5]。

冠心病歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇，古代醫(yī)家對(duì)胸痹的治法總結(jié)為活血、化瘀、理氣、祛痰等。有研究顯示，冠心病中醫(yī)證型以氣虛血瘀或兼夾痰濁內(nèi)阻證為多[6]。富心方是上海曙光醫(yī)院心內(nèi)科徐燕主任傳承海派中醫(yī)丁氏內(nèi)科療法基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代疾病譜變化創(chuàng)制的治療冠心病心絞痛的有效驗(yàn)方，該方具有益氣活血、化痰通絡(luò)的功效。本研究觀察富心方治療氣虛血瘀痰濁型冠心病的臨床療效及對(duì)炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1月—2018年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心血管科收治的冠心病病人66例，符合中醫(yī)氣虛血瘀痰濁型。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和用藥組，各33例。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院臨床倫理委員會(huì)審查備案，倫理編號(hào)為2019-66-15-01。所有病人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病根據(jù)國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》和2010年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)；穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)及中華心血管病雜志編輯委員會(huì)制定的《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》；心絞痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參考加拿大心血管協(xié)會(huì)(CCS)心絞痛嚴(yán)重程度分級(jí)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥治療冠心病臨床研究指導(dǎo)原則》中的氣虛血瘀痰濁型辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～80歲；符合冠心病診斷；符合中醫(yī)胸痹診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀痰濁型。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并心腦血管、肝臟、造血、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)??；合并糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥、高血壓嚴(yán)重并發(fā)癥；合并感染、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥；合并精神?。蝗焉锛安溉槠趮D女；研究者認(rèn)為不宜進(jìn)行臨床試驗(yàn)者。

1.5 治療方法 對(duì)照組給予阿司匹林、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、他汀類(lèi)等藥物治療。用藥組在西藥基礎(chǔ)治療加用富心方，免煎顆粒購(gòu)自江陰天江藥業(yè)有限公司，用法：每次將所有免煎顆粒藥物取出半袋，用溫?zé)岬陌组_(kāi)水沖泡至100～150 mL攪拌均勻后飲用，每日2次口服。兩組均治療12周。

1.6 臨床療效評(píng)定 參照2002年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，根據(jù)證候積分分為顯效、有效、無(wú)效、加重。積分減少率(%)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 臨床資料 人口學(xué)資料包括年齡、性別、身高、體重、民族、職業(yè)；臨床資料包括病史、病程、合并疾病等；肌鈣蛋白I(cTnI)、射血分?jǐn)?shù)(EF)。

1.7.2 主要效應(yīng)指標(biāo) 于治療前后記錄病人每周心絞痛發(fā)作次數(shù)、中醫(yī)證候積分(如胸悶、胸痛、心悸、疲倦乏力、自汗、畏寒肢冷、腰膝酸軟、不寐、形體肥胖、嘔惡痰涎、肢麻沉重、頭痛如裹)。

1.7.3 次要效應(yīng)指標(biāo) 采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法于治療前、治療4周后、治療12周后檢測(cè)炎性因子(IL-17、IL-18)。

1.7.4 安全性指標(biāo) 于治療前和治療12周后測(cè)定血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較(見(jiàn)表1)

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(見(jiàn)表2)

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較(見(jiàn)表3)

表3 兩組中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

2.4 兩組治療前后每周心絞痛發(fā)作次數(shù)比較(見(jiàn)表4)

表4 兩組每周心絞痛發(fā)作次數(shù)比較(±s) 單位：次

2.5 兩組治療前后IL-17水平比較(見(jiàn)表5、圖1)

表5 兩組治療前后IL-17水平比較(±s) 單位：ng/L

圖1 兩組治療前后IL-17水平比較

2.6 兩組治療前后IL-18水平比較(見(jiàn)表6、圖2)

表6 兩組治療前后IL-18水平比較(±s) 單位：pg/mL

圖2 兩組治療前后IL-18水平比較

3 討 論

已有研究表明，炎性因子與冠心病相關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，其機(jī)制為內(nèi)膜的滲透屏障作用改變致滲透性增加；損傷或功能障礙的內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種黏附分子增加白細(xì)胞黏附；內(nèi)皮表面抗血栓形成發(fā)生改變，促進(jìn)血栓形成特性增加；內(nèi)皮來(lái)源的血管收縮因子或舒張因子改變，導(dǎo)致血管痙攣[7]。

心血管疾病多選擇中藥加載聯(lián)合治療，由于中醫(yī)藥相較于單純西藥治療在改善癥狀及預(yù)后方面有較大優(yōu)勢(shì)。胸痹是心血管領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)病種之一，且對(duì)胸痹的研究頗為豐富，通過(guò)中醫(yī)藥治療可緩解病人病情，改善預(yù)后，提高臨床療效及生存質(zhì)量?！靶乇浴弊钤绯霈F(xiàn)于《靈樞·本臟》中，原文記載“肺大則多飲，善病胸痹、喉痹、逆氣”。東漢張仲景《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》記載：“今陽(yáng)虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也”。根據(jù)張仲景對(duì)胸痹心痛病機(jī)的論述，得到陽(yáng)微陰弦是重要病機(jī)。古代各個(gè)時(shí)期對(duì)治療胸痹心痛的方法原則不同，現(xiàn)代文獻(xiàn)總結(jié)治法分為溫通法、活血化瘀法、化痰法、益氣養(yǎng)陰法、補(bǔ)腎固本法、理氣法[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)冠心病中醫(yī)證型分布居前8位依次為痰阻心脈、氣虛血瘀、心血瘀阻、氣陰兩虛、心腎陰虛、心陽(yáng)虛衰、心氣不足、氣滯血瘀，而華東地區(qū)多見(jiàn)痰阻心脈和氣虛血瘀[6]。

富心方為曙光醫(yī)院心血管科徐燕主任醫(yī)師在傳承、創(chuàng)新基礎(chǔ)上，長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中創(chuàng)制的經(jīng)驗(yàn)方，全方行益氣、活血、化痰、通絡(luò)之功效。本研究結(jié)果顯示，兩組年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有研究顯示，65歲左右人群是心血管疾病發(fā)病的高峰期[9]。IL-17水平[10]及其他炎癥反應(yīng)[11]與年齡無(wú)關(guān)(P>0.05)。因此，本研究結(jié)果對(duì)一般資料無(wú)影響。

富心方中既含有益氣活血藥物，同時(shí)加入化痰降濁的中藥，對(duì)氣虛血瘀痰濁型冠心病病人起到治療作用。本研究結(jié)果顯示，兩組治療4周后、治療12周后中醫(yī)證候積分均下降，說(shuō)明兩組均改善中醫(yī)癥狀有效，然而富心方加載治療的病人中醫(yī)癥狀改善更明顯；對(duì)照組中醫(yī)證候積分總有效率為36.36%，而用藥組為78.79%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示富心方加載治療能明顯改善病人胸悶、胸痛、疲倦乏力、眩暈、肢體困重感等癥狀。

心絞痛發(fā)作次數(shù)方面，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組均可減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，且用藥組減少心絞痛發(fā)作次數(shù)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?，F(xiàn)代人群由于飲食結(jié)構(gòu)改變，喜嗜油膩肥甘之物，有損脾胃，致運(yùn)化失常，聚而成痰濕，痹阻心脈發(fā)為胸痹；或乏于勞作，損傷心氣，致心氣虛發(fā)為胸痹。富心方基于現(xiàn)代胸痹“氣虛血瘀、痰瘀互結(jié)”基本病因擬定藥物，因此，富心方可有效改善冠心病病人臨床癥狀。

本研究結(jié)果顯示，治療前兩組IL-17、IL-18水平相當(dāng)，治療12周后更明顯，用藥組IL-17、IL-18水平呈明顯下降，而對(duì)照組無(wú)明顯改變。內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，特別是單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮后在趨化因子下轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，分泌多種炎性因子，如IL-17促進(jìn)粥樣斑塊形成。抑制IL-17水平可抑制斑塊生成[12]，導(dǎo)致斑塊重塑[13]?？寡准?xì)胞因子白細(xì)胞介素-17E在正常血管和動(dòng)脈粥樣硬化血管中均有表達(dá)，在調(diào)節(jié)血管壁炎癥過(guò)程中發(fā)揮作用[14]。有研究顯示，不穩(wěn)定型心絞痛病人IL-17水平高于穩(wěn)定型心絞痛病人(P<0.05)，說(shuō)明IL-17水平越高動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定性越高[15]。

IL-18是由巨噬細(xì)胞表達(dá)的促炎細(xì)胞因子之一，是心血管疾病病人心血管死亡事件的預(yù)測(cè)因子[16]，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定。有研究報(bào)道，IL-18主要位于斑塊巨噬細(xì)胞，在不穩(wěn)定斑塊中表達(dá)[17]。IL-18在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定中發(fā)揮主要作用，進(jìn)而導(dǎo)致急性缺血綜合征。小鼠血清IL-18結(jié)合蛋白(IL-18內(nèi)源性抑制劑)可阻止載脂蛋白E(ApoE)敲除小鼠胸主動(dòng)脈脂肪條紋的形成，減緩主動(dòng)脈竇粥樣硬化斑塊進(jìn)展[18]。IL-18水平參與心絞痛炎癥反應(yīng)，降解斑塊細(xì)胞外基質(zhì)并降低斑塊穩(wěn)定性[19]。有研究顯示，不穩(wěn)定型心絞痛病人IL-18水平較穩(wěn)定型心絞痛病人明顯升高(P<0.05)[20]。

綜上所述，富心方通過(guò)益氣活血、化痰降濁方法，將氣、血、痰三者同治，扶正與祛邪兼顧，高度契合胸痹的病機(jī)，且通過(guò)抑制IL-17、IL-18水平減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，進(jìn)而達(dá)到延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的目的，提高中醫(yī)藥治療冠心病的臨床療效。