李 煬， 孫麗華， 李 鋒,2， 李 瑩， 侯蕓華， 孟亞紅， 范小紅， 王雪蓮， 陸 燕， 程韻楓,2,5*， 化范例*

1. 復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院血液科，上海 201700 2. 復旦大學附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032 3. 復旦大學附屬金山醫(yī)院血液科，上海 201508 4. 復旦大學附屬閔行醫(yī)院血液科，上海 201100 5. 復旦大學附屬中山醫(yī)院實驗研究中心，上海 200032

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia, ITP)是一種常見的獲得性自身免疫性出血性疾病，以免疫介導的血小板減少及相應的出血表現(xiàn)為特征[1]。國外流行病學研究[2]顯示，60歲以上的老年人是ITP的高發(fā)人群，其年發(fā)病率為5～9/10萬，遠高于年輕人群的2.94/10萬。部分重癥患者可由于血小板極度低下而出現(xiàn)危及生命的內臟和顱內出血，其中老年患者的出血風險顯著高于年輕患者[3-4]，需迅速提升血小板計數至安全范圍。

目前ITP的一線治療仍以糖皮質激素為基礎，重癥患者則可聯(lián)合大劑量靜脈丙種球蛋白(intravenous immunoglobin, IVIg)。然而除抗體和/或T細胞介導的血小板破壞外，自身免疫異常介導的巨核細胞功能受損(表現(xiàn)為巨核細胞發(fā)育不良與血小板釋放障礙)引起的血小板產生減少也是ITP的關鍵發(fā)病機制之一[1,5]。

血小板生成素(thrombopoietin, TPO)是調節(jié)血小板生成與促進巨核細胞發(fā)育的內源性因子，其在大多數ITP患者體內卻相對不足。重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)是利用基因重組技術合成的天然TPO類似物，已有部分研究[6-7]顯示其可有效提高ITP患者血小板計數。同時，近幾年來國內ITP診療指南[8-9]也已將rhTPO列入重癥ITP患者的緊急治療藥物，但針對老年重癥ITP患者這一特殊群體的療效尚不明確。本研究采用回顧性研究的方法，探討rhTPO在老年重癥ITP患者一線治療中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年3月至2019年11月復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院血液科和復旦大學附屬金山醫(yī)院血液科收治的36例初治老年(≥65歲)重癥ITP患者的臨床資料。其中22例患者接受rhTPO聯(lián)合經典一線方案(腎上腺糖皮質激素±IVIg)治療(rhTPO組)，14例僅接受經典一線方案治療(對照組)。36例患者均符合2020版成人ITP診療指南[8]所建議的重癥ITP診斷標準：血小板(blood platelet，PLT)<10×109/L且就診時存在需要治療的出血癥狀。記錄患者年齡、性別、PLT基線、出血癥狀并計算出血評分、巨核細胞計數、淋巴細胞計數及比例、免疫球蛋白、合并癥、治療方案、治療后歷次PLT計數及不良反應等。本研究經復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院倫理委員會批準(青醫(yī)2020-13)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方案 對照組接受經典一線治療方案，即腎上腺糖皮質激素±IVIg，糖皮質激素治療方案包括大劑量地塞米松40 mg/d連續(xù)4 d沖擊治療或甲潑尼龍60～120 mg/d逐漸減量；rhTPO組患者在此基礎上加用rhTPO 15 000 U/d皮下注射，至PLT計數明顯上升(一般為PLT≥100×109/L)時停藥，最長不超過14 d。rhTPO組患者平均使用rhTPO治療(7.9±2.3) d，停用rhTPO時PLT計數平均為(165.7±136.7)×109/L。治療過程中2組均有患者使用大劑量IVIg和輸注PLT。

1.3 短期療效評估 參照2020年中國專家共識建議的療效標準[8]，結合本研究特點，以治療起始14 d內達到PLT計數的最高值為依據，分為短期完全反應、短期有效及短期無效。短期完全反應：PLT大于或等于100×109/L且沒有出血。短期有效：PLT≥30×109/L，至少比基礎PLT計數增加2倍且沒有出血，但未達到短期完全反應標準。短期無效：治療后PLT<30×109/L或有出血。短期總有效率為短期完全反應率+短期有效率。起效時間定義為從治療開始至首次PLT≥30×109/L的天數。

2 結 果

2.1 納入流程圖和一般資料分析 研究對象的納入流程圖見圖1。結果(表1)顯示：rhTPO組與對照組在年齡、性別構成比、PLT基線水平、出血評分、合并使用丙種球蛋白及PLT輸注例數間差異無統(tǒng)計學意義。

表1 rhTPO組和對照組臨床特征基線值比較

圖1 病例篩選方案

2.2 治療反應率 結果(表2)顯示：rhTPO組與對照組的短期總有效率分別為100%(22/22)和92.9%(13/14)，而2組的短期完全反應率分別為72.7%(16/22)和64.3%(9/14)。rhTPO組的短期總有效率與短期完全反應率高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義。進一步比較rhTPO在未使用IVIg患者中的治療反應，結果顯示rhTPO組的短期總有效率為100%(17/17)，對照組為90.9%(10/11)，而短期完全反應率則分別為64.7%(11/17)和54.6%(6/11)，但差異無統(tǒng)計學意義。即使進一步排除PLT輸注對治療的影響，rhTPO組與對照組的短期總有效率和完全反應率的差異仍無統(tǒng)計學意義。

2.3 起效時間 結果(表2)顯示：治療起始后14 d內，rhTPO組中位起效時間為4.0(3.0, 6.0) d，顯著短于對照組的6.0(4.0, 7.3) d (P=0.026)。在未接受IVIg治療的患者中，rhTPO組起效時間仍顯著短于對照組[(4.3±2.1) dvs(6.5±3.4) d，P=0.046]；進一步排除使用PLT輸注的患者，趨勢仍保持一致，rhTPO組的中位起效時間為3.0(2.3, 5.0) d，顯著短于對照組的7.0(4.0, 10.0) d(P=0.007)。

2.4 血小板峰值 結果(表2)顯示：rhTPO組的PLT峰值為(167.8 ± 135.5)×109/L，對照組為(126.9±82.9)×109/L，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.320)。2組PLT達峰時間差異也無統(tǒng)計學意義(P=0.085)。在未接受IVIg和PLT輸注的患者中，rhTPO組的PLT峰值則顯著高于對照組[(126.8±42.9)×109/Lvs(79.3±42.0)×109/L，P=0.031]。rhTPO組和對照組分別有2例和1例患者的PLT峰值高于300×109/L。

表2 rhTPO 治療老年重癥ITP的短期療效

2.5 影響起效時間的相關因素 rhTPO組患者年齡與其起效時間無相關性(P=0.860)，性別差異對起效時間亦無明顯影響(P=0.106)。此外，初始骨髓巨核細胞數增多的患者，其起效時間并不短于初始巨核細胞數正常的患者。其他相關因素如淋巴細胞計數、免疫球蛋白定量等，均與起效時間之間無相關性。

3 討 論

rhTPO是利用基因重組技術合成的天然TPO類似物，可直接作用于TPO受體激活下游信號轉導途徑，促進巨核細胞發(fā)育成熟及PLT生成。rhTPO在國內廣泛應用于化療后骨髓抑制所致的PLT減少。近年來研究[6-7,10]顯示，rhTPO聯(lián)合腎上腺糖皮質激素、利妥昔單抗等藥物可有效升高成人初發(fā)重癥ITP患者的PLT計數，降低出血風險。本研究則聚焦于老年重癥ITP患者這一特殊群體，探討rhTPO聯(lián)合腎上腺糖皮質激素在其一線治療中的應用。就治療反應率而言，無論是否納入使用IVIg和PLT輸注的患者，rhTPO組短期總有效率及短期完全反應率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義，可能原因是總體樣本量較少。一項納入196例成人ITP患者的隨機對照研究[6]發(fā)現(xiàn)，無論是總有效率還是完全緩解率，聯(lián)合rhTPO組都優(yōu)于單用大劑量地塞米松組。在今后的研究中，增加樣本量或可顯示出rhTPO在老年重癥ITP患者一線治療中的療效優(yōu)勢。

本研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是，rhTPO組在起效時間上顯著短于對照組，其差異達2 d，同時該趨勢在排除使用IVIg及PLT輸注的患者后仍得到了維持，提示rhTPO可能獨立于IVIg與PLT輸注發(fā)揮著早期提高PLT計數的作用。國內有研究[11]亦認為，rhTPO可縮短達到完全緩解的時間，相對于年輕人群，老年重癥ITP患者在相同的PLT計數下往往具有更高的出血可能及ITP相關死亡風險，故老年重癥ITP患者快速提高PLT計數至安全范圍的需求較非老年患者更為迫切。該結果提示，rhTPO聯(lián)合激素治療能夠更為快速有效地提高PLT計數至安全范圍，從而減少災難性出血事件的發(fā)生。此外，本研究探索了可能影響rhTPO組患者起效時間的有關因素，未發(fā)現(xiàn)可預測rhTPO組患者起效時間的臨床指標。

而在PLT峰值方面，本研究發(fā)現(xiàn)2組患者的PLT峰值與達峰時間差異均無統(tǒng)計學意義，但在未接受IVIg及PLT輸注的患者中，rhTPO組的PLT峰值顯著高于對照組，然而由于該亞組樣本過少，其可靠性尚待進一步驗證。此外，在2組患者中均存在PLT計數高于正常值的情況，但其所占比例均不高(rhTPO組9.1%，對照組7.1%)且差異無統(tǒng)計學意義。雖然rhTPO在孕婦ITP中使用也已經被證明安全有效[12]，但臨床醫(yī)師仍應關注應用rhTPO的老年患者PLT計數，警惕血栓形成，及早調整用藥。

本研究存在一定局限性：由于是回顧性研究，2組患者在某些治療手段與數據監(jiān)測方面不能完全匹配，如腎上腺皮質激素治療藥物種類、給藥途徑及PLT檢測間隔等；由于樣本量相對較小以及缺乏進一步隨訪材料，對患者長期療效的評估存在缺失，有待更大樣本量及更長隨訪時間的前瞻性研究進一步驗證rhTPO治療老年重癥ITP患者的近期和遠期療效。

綜上所述，rhTPO一線治療能夠顯著縮短老年重癥ITP患者治療起效時間，迅速升高老年重癥ITP患者的血小板計數至安全范圍，降低其出血風險。同時，在未能接受IVIg和PLT輸注的老年重癥患者中，rhTPO有效提高了患者的PLT峰值，側面反映rhTPO可增加這部分患者的臨床療效。