張廣業(yè) 張剛

摘要 目的：觀察滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒治療肝腎陰虛型乙肝肝硬化臨床療效。方法：選取2015年7月至2018年7月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院收治的肝腎陰虛型乙肝肝硬化患者110例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組55例，對(duì)照組服用乙肝養(yǎng)陰活血顆粒，觀察組服用滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒，2組均治療6個(gè)月，治療前后觀察患者肝纖維化五項(xiàng)、肝臟硬度。結(jié)果：治療后觀察組PCⅢ、C-Ⅳ、HA水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05），觀察組LSM檢測(cè)值低于對(duì)照組（P<0.01）。結(jié)論：滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒治療肝腎陰虛型乙肝肝硬化具有較好的抗肝纖維化及肝硬化效果。

關(guān)鍵詞 滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒;肝腎陰虛型;乙肝肝硬化;肝纖維化

Effect of Zishen Yanggan Huayu Granules on Hepatic Fibrosis Indexes in Patients with Hepatitis B Cirrhosis

ZHANG Guangye，ZHANG Gang

（Shandong University of Traditional Chinese Medicine Affiliated Rizhao City Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hepatology，Rizhao 276800，China）

Abstract Objective：To observe the clinical effect of Zishen Yanggan Huayu Granules in treating hepatitis B cirrhosis of the deficiency of yin of liver and kidney.Methods：A total of 110 patients with hepatitis B cirrhosis of the deficiency of yin of liver and kidney were divided into an observation group （n=55） and a control group （n=55） randomly.The patients in observation group were treated with Zishen Yanggan Huayu Granules，and the patients in the control group were treated with Yinyin Yanggan Huoxue Granules.6 months of a course.The changes of hepatic fibrosis 4 and liver stiffness measurement（LSM） were compared between 2 groups before and after treatment.Results：The levels of PC III and C-IV in observation group were significantly lower than those in control group after treatment （P<0.01），the LSM detection value of the observation group was lower than that of the control group （P<0.01）.Conclusion：Zishen Yanggan Huayu Granules have better anti-hepatic fibrosis and cirrhosis effect.

Keywords Zishen Yanggan Huayu Granules; Deficiency of yin of liver and kidney; Hepatitis B cirrhosis; Hepatic fibrosis

中圖分類號(hào)：R512.6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.01.023

乙型肝炎肝硬化是我國常見病、多發(fā)病，若不積極治療可進(jìn)展至失代償期，并出現(xiàn)多種并發(fā)癥或發(fā)展成肝癌從而危及患者生命。本疾病導(dǎo)致的嚴(yán)重后果已引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)工作者的高度關(guān)注，肝纖維化和早期肝硬化具有可逆性，早期積極抗肝纖維化治療對(duì)逆轉(zhuǎn)肝硬化，減少疾病進(jìn)展和并發(fā)癥的發(fā)生和改變整個(gè)疾病的病程發(fā)展具有重要意義。但因目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無抗肝纖維化的行之有效的臨床藥物，而近年來中醫(yī)藥治療肝纖維化及肝硬化的療效已日益引起人們的重視，筆者在中醫(yī)學(xué)辨證論治與辨病論治理論指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，反復(fù)篩選組方藥物，組成復(fù)方中藥制劑滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒，在治療肝腎陰虛型乙型肝炎肝硬化患者中取得了滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月至2018年7月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院收治的肝腎陰虛型乙肝肝硬化患者110例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組55例。對(duì)照組治療過程中脫落患者4例，實(shí)際完成治療51例，其中男35例，女16例，年齡25～75歲，平均年齡（47.1±10.6）歲;觀察組脫落患者3例，實(shí)際完成治療52例，其中男35例，女17例，年齡26～75歲，平均年齡（47.6±10.8）歲;肝功能Child-Pugh分級(jí)均為A級(jí)。一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 主要指征：1）內(nèi)鏡或食管吞鋇X線檢查可見食管胃底靜脈曲張。2）超聲提示肝實(shí)質(zhì)回聲明顯增強(qiáng)、光點(diǎn)粗大、不均勻;或肝臟表面欠光滑，呈波浪狀或鋸齒狀;或門靜脈直徑≥1.4 cm;或脾臟體積增大，脾靜脈直徑≥1.0 cm。3）腹水，或伴有腹壁靜脈怒張。4）CT顯示肝臟表面呈結(jié)節(jié)狀隆起，肝裂擴(kuò)大，尾葉/右葉比例>0.05，脾大。5）腹腔鏡或肝臟穿刺活組織學(xué)檢查診斷為肝硬化。次要指征：1）體征：慢性肝病面容（面色黧黑晦黯無華），可見數(shù)個(gè)蜘蛛痣，肝掌，黃疸，肝臟質(zhì)地偏硬，脾臟腫大，雙下肢凹陷性水腫，男性乳房發(fā)育。2）化驗(yàn)：肝功能一項(xiàng)或多項(xiàng)異常（轉(zhuǎn)氨酶異常，血清白蛋白含量下降，A/G倒置，血清膽紅素升高，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等），或血清透明質(zhì)酸（HA）、IV型膠原（IV-C）、III型前膠原肽（PIIIP）、層粘連蛋白（LN）增高。診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要指征5）可直接診斷為肝硬化;其他任一項(xiàng)主要指征結(jié)合部分次要指征，可以確診本病[1]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 主癥：1）腰痛或腰膝酸軟;2）脅肋隱痛，勞累后加重;3）目干澀;4）五心煩熱或低熱;5）舌質(zhì)紅苔少。次癥：1）耳鳴或耳聾;2）頭暈或眼花;3）大便干結(jié);4）小溲短赤;5）口咽干燥;6）脈細(xì)或細(xì)數(shù)。具備主癥2項(xiàng)和次癥1或2項(xiàng)即屬本證[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡18～75歲的門診患者，性別不限;2）符合中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且ALT或AST均≤150 IU/L，TBIL<60 μmol/L;3）自愿參加本試驗(yàn)且能堅(jiān)持至實(shí)驗(yàn)及觀察結(jié)束者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）除外合并其他病毒性肝病、藥物性肝病、代謝異常、全胃腸外營養(yǎng)和自身免疫性;2）合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病，影響本病治療者;3）試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)接受其他抗纖維化藥物者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）脫落標(biāo)準(zhǔn)：a.因不良事件、失訪等多種原因不能完成治療和觀察者;b.未嚴(yán)格按本方案治療，或資料不全影響療效判定者;c.治療過程中主動(dòng)撤回知情同意書者。2）剔除標(biāo)準(zhǔn)：a.治療期間有嚴(yán)重并發(fā)癥影響療效者;b.違反方案合并用藥的規(guī)定，未按規(guī)定用藥以致影響藥物療效判斷者;c.違反方案操作者，譬如不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，符合剔除標(biāo)準(zhǔn);d.資料不全者。

1.6 治療方法 2組患者基礎(chǔ)治療根據(jù)需要選用天晴甘平（高血壓患者選用水飛薊賓膠囊）、恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司），觀察組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒（北京康仁堂顆粒劑）（藥物組成：熟地黃20 g、枸杞子15 g、山萸肉15 g、白芍15 g、鹿角膠10 g、菟絲子15 g、茯苓20 g、山藥15 g、牡丹皮20 g、丹參15 g、醋莪術(shù)9 g、土鱉蟲12 g、澤瀉9 g），早晚2次飯前服用，對(duì)照組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用乙肝養(yǎng)陰活血顆粒（遼寧華潤(rùn)本溪三藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10910044），20 g/次，3次/d，2組皆治療6個(gè)月，服藥期間禁服其他抗纖維化中藥及免疫調(diào)節(jié)藥，治療3個(gè)月及6個(gè)月后復(fù)查。

1.7 觀察指標(biāo) 1）肝纖維化四項(xiàng)。治療前及治療后6個(gè)月分別檢查血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型膠原N端肽（PCⅢ）、Ⅳ型膠質(zhì)（Ⅳ-C）;2）肝臟硬度值（LSM）。治療前及治療后6月進(jìn)行Fibroscan檢查以測(cè)定肝臟硬度值（LSM）;3）肝功能。治療前及治療后6個(gè)月分別檢查記錄;4）臨床癥狀和體征。治療前及治療后6個(gè)月分別檢查記錄。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)修訂的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療方案》中的療效標(biāo)準(zhǔn)擬定[1]?？傮w療效評(píng)價(jià)：顯效：療程結(jié)束時(shí)，主要癥狀明顯改善;肝體積不變，脾腫大不變或者縮小，無叩擊痛及按壓痛，有腹水者腹水消失;肝功能完全恢復(fù)正常。以上3項(xiàng)指標(biāo)保持穩(wěn)定1/2～1年。有效：療程結(jié)束時(shí)，主要臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn);肝體積不變，脾腫大穩(wěn)定或縮小，無明顯叩擊痛及按壓痛，有腹水者腹水減輕50%以上而未完全消失;肝功能指標(biāo)下降幅度在50%以上而未完全正常。無效：未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)指標(biāo)惡化者。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn);療效統(tǒng)計(jì)采用Radit分析;以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)變化情況比較 治療后2組患者血清PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組HA、PCⅢ、C-Ⅳ水平明顯低于對(duì)照組。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;治療后2組LN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后肝臟硬度值（LSM）水平比較 觀察組和對(duì)照組分別有48例、47例完成Fibroscan檢測(cè)，治療后2組LSM均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;且觀察組LSM檢測(cè)值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

2.3 2組患者治療6個(gè)月后總有效率比較 經(jīng)Radit分析，治療6個(gè)月后觀察組總有效率為88.46%，明顯高于對(duì)照組的74.51%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=3.59，P<0.01）。見表3。

2.4 2組患者滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒的安全性指標(biāo)檢測(cè) 2組患者所有病例治療期間血、尿、便常規(guī)、腎功能檢查未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

肝硬化是由多種致病因素導(dǎo)致的多種肝臟疾病的最終結(jié)局，疾病最初是慢性肝細(xì)胞炎性反應(yīng)壞死，肝臟間質(zhì)細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放間質(zhì)膠原酶，導(dǎo)致合成大量膠原、蛋白多糖和糖蛋白等多種細(xì)胞外基質(zhì)，并大量沉積于肝臟內(nèi)形成膠原纖維，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞形成假小葉，隨著病情進(jìn)一步發(fā)展最終形成肝硬化。

3.1 滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒的組方依據(jù) 肝硬化屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病診斷名稱，中醫(yī)并無“肝硬化”一詞，因疾病發(fā)作過程中常伴有黃疸、脅痛、脅下積塊、腹水等臨床癥狀和體征，故中醫(yī)文獻(xiàn)大多數(shù)都將其列為黃疸、脅痛、癥積、臌脹等范疇。

本研究認(rèn)為本病初起患者正氣虧虛，加之外感濕熱疫毒，不能驅(qū)邪外出，久病入絡(luò)，肝之絡(luò)脈不通，肝體失養(yǎng)，導(dǎo)致肝陰虧虛，肝為腎之子，子盜母氣，日久累及腎陰，最終導(dǎo)致肝腎陰液虧虛，肝腎陰虛、肝絡(luò)瘀阻不通為本病病機(jī)特點(diǎn)。病機(jī)屬正虛邪實(shí)，正虛為本，正虛表現(xiàn)為肝腎陰虧，邪實(shí)為標(biāo)，邪實(shí)表現(xiàn)為瘀血停于肝經(jīng)絡(luò)脈。根據(jù)本病肝腎陰虛、肝絡(luò)瘀阻之病機(jī)特點(diǎn)，治以滋腎養(yǎng)肝，活血化瘀通絡(luò)，擬方滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒。方中熟地黃滋補(bǔ)肝腎之陰血，《本草綱目》曰：熟地黃補(bǔ)骨生髓，益精血，養(yǎng)五臟、通利血脈?！侗静輳男隆吩唬菏斓攸S滋養(yǎng)腎水，填骨生髓，通利血脈，補(bǔ)益真陰，又能補(bǔ)脾陰，故為益陰之主藥。牡丹皮清熱涼血、活血散瘀?！侗静菥V目》曰：牡丹皮和血，補(bǔ)血，涼血。治血分熱盛、脈絡(luò)不通之陰虛絡(luò)阻，治足少陰、厥陰經(jīng)血分陰火，即相火也，能瀉陰中之火，使火退而陰生，所以入腎經(jīng)而佐補(bǔ)陰之用，為治相火之要藥，故金匱腎氣丸用之，但后世知黃柏專治相火，而不知牡丹皮清相火之功更勝。熟地黃與牡丹皮共用可起到滋腎、養(yǎng)肝、瀉陰火、通血脈之功，共為方中君藥。枸杞子滋腎、補(bǔ)肝，陶弘景云：補(bǔ)益精氣，強(qiáng)盛陰道?！端幮哉摗吩唬耗苎a(bǔ)益精諸不足，安神。山萸肉補(bǔ)益肝腎，張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中云：山茱萸大能收斂元?dú)?，補(bǔ)肝腎，澀精氣，固虛脫，振作精神，因得木氣最濃，固澀之中兼有條暢之功，以木喜條達(dá)故也，故又能通利血脈，治肝虛自汗、脅疼腰疼、內(nèi)風(fēng)萌動(dòng)，且斂正氣而不留邪氣，與其他酸斂之藥迥異，二者合用加強(qiáng)君藥的滋補(bǔ)肝腎的作用。鹿角膠溫補(bǔ)肝腎，益精養(yǎng)血，強(qiáng)經(jīng)活血，《玉楸藥解》曰：“溫肝補(bǔ)腎，滋益精血”。本品屬血肉有情之品，可直接入肝腎而補(bǔ)益肝腎精血，較草木無情之屬，更勝一籌。菟絲子補(bǔ)益肝腎，《本草匯言》云：“菟絲子，補(bǔ)養(yǎng)腎肝，暖脾溫胃之藥也，但補(bǔ)而不猛，溫而不過，歸肝、腎、脾經(jīng)，可以補(bǔ)虛，可以利實(shí)，可以溫寒，可以涼熱，可以燥濕，可以潤(rùn)燥，不似益智仁、肉桂之辛熱而不涼，有傷腎之陰精;不似知母、黃柏之苦寒而不溫，有傷腎之陽氣;不似蓯蓉、鎖陽之甘咸而滯礙氣機(jī)，助腎化生濕邪。與山萸肉、鹿角膠合用可起到陽中求陰的功效，如《景岳全書》中云：“善補(bǔ)陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”。茯苓健脾益氣，《本草綱目》曰：茯苓氣味甘平而淡滲，其性屬陽浮而升，健脾生津液，開腠理，其功用為陽中之陰，滋水之源降而下，利小便。山藥健脾、固腎、益精，《本草綱目》曰：益腎氣，健脾胃，脾臟為人身后天之本，氣血津液化生之源泉，脾氣健運(yùn)則后天氣血津液化源充足，兩藥合用健脾補(bǔ)氣，起到補(bǔ)后天助先天的作用;丹參味苦性微寒，能入肝經(jīng)，具有活血祛瘀、涼血養(yǎng)血之功，《本草匯言》曰：丹參，善治血分之藥，長(zhǎng)于去瘀生新，調(diào)順經(jīng)脈……補(bǔ)血生血，功超當(dāng)歸、熟地黃，調(diào)血斂血，力堪芍藥，祛瘀生新，性倍川芎。醋莪術(shù)行氣破血、消積止痛，繆希雍曰“入肝破血行氣”。土鱉蟲活血散瘀，通經(jīng)止痛，兩藥配伍活血化瘀，去除肝臟經(jīng)絡(luò)中的瘀血，以上諸藥補(bǔ)益肝腎、健脾、活血通絡(luò)共為臣藥;白芍養(yǎng)血柔肝，斂陰止痛，平肝抑陽?！秳e錄》曰：“通脈順血，緩中止痛，散經(jīng)絡(luò)惡血，逐賊血，去水氣”，助君藥養(yǎng)肝臟陰血，助臣藥活血化瘀，醋莪術(shù)行氣止痛，破血消積，澤瀉利水，滲濕，泄熱，《別錄》：“補(bǔ)虛損五勞，除五臟痞滿，起陰氣，止泄精”?！度杖A子本草》：“治五勞七傷，瀉腎中伏火，養(yǎng)五臟”，與白芍共為佐藥。諸藥合用，共奏滋腎養(yǎng)肝、活血祛瘀通滯之功。

3.2 滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒組方中藥物的現(xiàn)代藥理學(xué)研究 組方中藥物的現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，茯苓的主要活性成分茯苓多糖具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、保肝、抗氧化、抗病毒腫瘤等藥理作用[3-4]。體外試驗(yàn)茯苓多糖具有具有較好的抑制人肝癌細(xì)胞系2.2.15細(xì)胞株分泌HBsAg及HBeAg的作用，抑制率隨濃度的增加而增大，且不良反應(yīng)較小[5]。枸杞子水浸液通過有效抑制脂質(zhì)成分在肝臟細(xì)胞內(nèi)的過度沉積、清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、加速肝臟解毒和促進(jìn)受損肝細(xì)胞再生的作用修復(fù)小鼠肝損傷[6]。枸杞子多糖可升高CCL4中毒小鼠體內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）、乳酸脫氫酶（LDH）、過氧化氫酶（CAT）活性，從而降低小鼠肝臟中丙二醛（MDA）含量和肌酸激酶（CK）的水平，起到保護(hù)肝臟的作用[7-8]。有學(xué)者通過乙醇提取中草藥有效成分，然后加入DPPH自由基，測(cè)定FRAP值的方法，計(jì)算氧自由基清除能力篩選較強(qiáng)抗氧化作用的中草藥，結(jié)果顯示山茱萸具有很強(qiáng)的抗氧化能力[9]。地黃的主要成分地黃多糖（RGP）具有明顯的增強(qiáng)免疫的作用[10]，能顯著誘導(dǎo)小鼠淋巴細(xì)胞增殖，誘發(fā)T細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)IL-2和IFN-γ水平顯著上調(diào)，同時(shí)具有很好的保肝作用[11]，能顯著降低肝損傷小鼠的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽固醇（TC）和三酰甘油（TG），并且能升高肝谷胱甘肽（GSH）、GSH-Px、SOD和總抗氧化能力。芍藥含有芍藥苷（Pae）、苯甲酰芍藥苷、異芍藥苷等多種化學(xué)成分，具有保護(hù)肝臟、抗氧化、抗內(nèi)毒素等藥理作用[12]。芍藥的主要成分芍藥苷[13-14]能夠降低小鼠血清中腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1β、ALT和AST水平，降低肝組織丙二醛、一氧化氮水平，升高肝組織SOD和GSH-Px活性，對(duì)脂多糖及D-半乳糖胺誘導(dǎo)的小鼠急性肝臟損傷具有一定的保護(hù)作用。白芍總苷（TGP）具有抗大鼠肝纖維化作用，且呈量效關(guān)系，能明顯抑制HSC分泌透明質(zhì)酸（HA）和Ⅲ型前膠原（PCⅢ），并能促進(jìn)HSC凋亡[15]，同時(shí)芍藥苷具有[16-17]誘導(dǎo)Hep G2肝癌細(xì)胞凋亡的作用，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示隨著實(shí)驗(yàn)藥物濃度的增加，芍藥苷抑制Hep G2肝癌細(xì)胞的能力能逐漸加強(qiáng)，并能提高Caspase3活性，抑制細(xì)胞核內(nèi)NF-κB p65磷酸化，從而加速腫瘤細(xì)胞凋亡。鹿角膠[18]能提高衰老大鼠血中超氧化物歧化酶活性，降低MDA含量，具有抗氧化作用、增強(qiáng)大鼠耐疲勞、清除氧自由基及調(diào)節(jié)免疫作用。菟絲子[19]可通過提高活性氧單位、Ca2+-ATP酶活性、PLA2活性，清除D-半乳糖致肝臟衰竭大鼠體內(nèi)體內(nèi)自由基，減輕組織氧化損傷，從而起到保護(hù)肝臟的作用。山藥多糖[20-21]可改善肝損傷小鼠ALT、AST，提高SOD、GSH-Px的活性，可通過提高抗氧化能力而抗肝損傷。牡丹皮的主要成分丹皮酚[22-24]可有明顯的保護(hù)肝損傷大鼠肝功能的作用。丹參的主要成分丹參多酚酸鹽[25]對(duì)小鼠免疫性肝損傷具有保護(hù)作用，隨實(shí)驗(yàn)藥物劑量的增加，肝細(xì)胞肝組織壞死程度及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度逐漸減輕，對(duì)改善肝功能、降低小鼠肝組織SOD活性、升高M(jìn)DA含量、抑制肝組織TNF-α和IL-6 mRNA表達(dá)呈明顯的劑量相關(guān)性。生莪術(shù)、醋莪術(shù)[26]均可明顯降低實(shí)驗(yàn)大鼠肝纖維化大鼠肝臟指數(shù)，降低透HA、LN、羥脯胺酸值（Hyp）和MDA水平，提高SOD水平，改善肝組織病理學(xué)，醋莪術(shù)組效果優(yōu)于生莪術(shù)組，且呈一定程度的劑量相關(guān)性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)中重要藥效組成莪術(shù)二酮[27]可抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而達(dá)到抑制纖維化的目的。莪術(shù)含藥血清[28]可通過調(diào)控瘦素抑制HSCs的活化和增殖，達(dá)到抗纖維化的目的。澤瀉的水提取物[29-30]具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮、抗脂肪肝以及抗癌等作用。土鱉蟲主要成分土鱉蟲多肽[31-32]具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)小鼠的脾臟和胸腺發(fā)育，顯著提高脾臟系數(shù)和胸腺系數(shù)，可顯著提高小鼠巨噬細(xì)胞吞噬能力和白細(xì)胞介素-2（IL-2）水平，增加小鼠體內(nèi)的免疫因子水平。

3.3 療效分析

3.3.1 對(duì)肝纖維化指標(biāo)的影響 血清肝纖維化指標(biāo)包括血清透明質(zhì)酸（HA）、三型前膠原（PCⅢ）、四型膠原（Ⅳ-C）和層粘連蛋白（LN），是反應(yīng)肝纖維化的重要血清學(xué)指標(biāo)，HA、PCⅢ、ⅣC水平與肝纖維化嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性，能夠明顯反映肝臟纖維化的重度，在肝纖維化以及各類型肝病的診斷、評(píng)估以及療效的判斷等方面有較高的價(jià)值[33-35]，血清HA由間質(zhì)細(xì)胞合成，其水平主要反映肝纖維化的程度、活動(dòng)性，可較準(zhǔn)確而靈敏地反映肝內(nèi)已生成的纖維量及肝細(xì)胞受損狀況，對(duì)判斷預(yù)后也有重要臨床意義。許多肝病專家認(rèn)為在無創(chuàng)性肝纖維化的血清學(xué)診斷指標(biāo)中HA是較好的指標(biāo)。PCⅢ是Ⅲ型膠原前體，與肝纖維化形成的活動(dòng)程度密切相關(guān)，非活動(dòng)性肝硬化盡管硬化程度嚴(yán)重，但不一定升高，是反映肝纖維合成狀況和炎性反應(yīng)活動(dòng)性的良好指標(biāo)。Ⅳ型膠原是構(gòu)成基底膜主要成份，反映基底膜膠原的動(dòng)態(tài)變化，其水平變化可較靈敏反映出肝纖維化動(dòng)態(tài)變化過程，血清Ⅳ-C水平與肝組織學(xué)的改變呈很好的相關(guān)性，是觀察藥物療效重要依據(jù)，LN為基底膜中特有的結(jié)構(gòu)蛋白，隨肝臟病變程度的加重而明顯增高，可以反映肝纖維化嚴(yán)重程度，與肝纖維化活動(dòng)程度及門靜脈壓力相平行[36]。由于細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成成分復(fù)雜，變化的病理機(jī)制不同，單一的肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)往往不能正確的判斷病情的變化，因此近年來以血清肝纖維化指標(biāo)（肝纖四項(xiàng)）的聯(lián)合測(cè)定作為臨床判斷肝纖維化程度的重要手段，并證明與病理學(xué)檢查結(jié)果有良好的相關(guān)性[37]，并可彌補(bǔ)肝活檢局部取樣的誤差及頻繁肝活檢帶來的不便。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN水平均較治療前顯著降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，綜合評(píng)價(jià)血清肝纖維化四項(xiàng)變化的結(jié)果提示，滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒對(duì)纖維化指標(biāo)的降低優(yōu)于對(duì)照組，說明滋腎養(yǎng)肝化瘀顆?？筛纳聘卫w維化四項(xiàng)指標(biāo)，有明顯的抗肝纖維化作用，抑制乙肝肝硬化疾病的進(jìn)展。

3.3.2 對(duì)肝臟硬度的影響 近年來，F(xiàn)ibroscan（FS）獲取被廣泛應(yīng)用于肝臟纖維化及肝硬化的輔助診斷中，其可重復(fù)性強(qiáng)，其基本原理為肝臟彈性波在不同硬度的肝組織的傳播速度不同，隨著肝組織硬度的增大和彈性波在肝內(nèi)傳播速度的加快，儀器所顯示的測(cè)量值也越大，據(jù)此可計(jì)算出肝纖維化程度并對(duì)肝纖維化進(jìn)行分級(jí)，是一種無創(chuàng)、無風(fēng)險(xiǎn)并相對(duì)客觀的定量檢測(cè)方法。FS可以較準(zhǔn)確的測(cè)量出肝纖維化的程度，并且具有短期多次重復(fù)測(cè)量以動(dòng)態(tài)觀察肝纖維化變化的優(yōu)點(diǎn)，避免了反復(fù)肝組織穿刺帶來的風(fēng)險(xiǎn)和患者的低依從性，可部分代替有創(chuàng)的肝臟活體組織檢查，對(duì)各種原因?qū)е碌母斡不呐R床診斷及療效判定，都有很高的應(yīng)用價(jià)值[38-39]。對(duì)此中國肝炎防治基金會(huì)并對(duì)肝硬化肝臟瞬時(shí)彈性成像診斷臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)和建議[40]。本研究結(jié)果顯示，2組治療藥物均能改善肝臟硬度值，且觀察組優(yōu)對(duì)照組，說明滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒有更好的改善肝纖維化的作用。

3.3.3 總體療效評(píng)價(jià)的影響 中醫(yī)癥狀、體征是疾病的外在表現(xiàn)，是體內(nèi)內(nèi)環(huán)境變化的靈敏指標(biāo)，也是患者生命質(zhì)量評(píng)價(jià)和疾病療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)，在發(fā)病期往往早于生化指標(biāo)的改變，而在疾病的恢復(fù)期也往往先于生化指標(biāo)的改善，故臨床癥狀體征的觀察也是臨床實(shí)驗(yàn)的一個(gè)重要組成部分。本研究結(jié)果顯示，觀察組總體療效評(píng)價(jià)優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01），說明滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒在治療善肝腎陰虛型乙肝肝硬化患者臨床療效確切。

綜上所述，滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒能改善肝腎陰虛型乙肝肝硬化患者血清肝纖維化指標(biāo)和肝臟硬度值，具有較好的抗肝纖維化及肝硬化療效，并且具有滿意的總體療效，該方劑價(jià)格低廉，值得臨床推廣應(yīng)用，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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（2019-02-22收稿 責(zé)任編輯：王楊）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81673926）

作者簡(jiǎn)介：張廣業(yè)（1971.01—），男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：肝病中西醫(yī)結(jié)合治療，E-mail：xjxzfm@126.com