崔曉容，熊 瑋

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，重慶 400038)

近年來人口老齡化進(jìn)程日益加劇，老年健康問題也成為社會關(guān)注的焦點之一。消化不良是一種常見的癥候群，癥狀含反復(fù)或持續(xù)性發(fā)作的上腹部不適、飽脹、早飽、灼熱、隱痛等，經(jīng)上消化道內(nèi)鏡、肝膽胰影像學(xué)、生化檢查均無明顯異常為功能性消化不良，老年群體生理機能的退化很容易引發(fā)此病。對于老年功能性消化不良患者而言，多數(shù)存在幽門螺桿菌(Hp)感染，而Hp感染與動脈粥樣硬化性血清脂質(zhì)變化有關(guān)[1-4]；此外，Hp感染可引起多種細(xì)胞因子反應(yīng)，包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)的釋放[5]，而血清IL-6水平升高又能導(dǎo)致類脂物代謝作用的改變[6]。早在20世紀(jì)，F(xiàn)ISHMAN等[7]就認(rèn)為基因5′側(cè)翼區(qū)IL-6基因啟動子-174(IL-6-174)多態(tài)等位基因G/C(rs1800795)與血清IL-6水平升高有關(guān)，只是有學(xué)者認(rèn)為IL-6-174多態(tài)性與血清IL-6水平之間的關(guān)系似乎隨著參與者群體的變化(不同年齡、種族等)而有所不同[8-10]；然而FERNNDEZ-REAL等[11]研究發(fā)現(xiàn)IL-6-174多態(tài)性與血脂異常存在一定的聯(lián)系。但國內(nèi)關(guān)于老年患者Hp感染、IL-6-174多態(tài)性與血脂相關(guān)性的研究相對較少。鑒于此，本研究對老年功能性消化不良患者進(jìn)行潰瘍、血脂檢查、Hp檢測及IL-6-174基因型分析，以探討老年患者Hp感染、IL-6-174基因多態(tài)性與血清高密度脂蛋白(HDL)水平關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2019年12月本院行內(nèi)窺鏡檢查的298例老年功能性消化不良患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)涉及符合RomeⅢ診斷標(biāo)準(zhǔn)的消化不良癥狀，即3個月內(nèi)出現(xiàn)餐后飽脹、早飽感、上腹痛或上腹燒灼感；(2)年齡60歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有免疫抑制性疾病或惡性疾?。?2)既往接受過Hp根除治療、免疫抑制治療或抗凝藥物治療；(3)曾接受過胃外科手術(shù)、或正在進(jìn)行抗生素治療；(4)患有代謝性疾病、慢性炎性疾病的患者。

1.2 方法

1.2.1檢測內(nèi)容

(1)Hp感染情況；(2)HDL水平；(3)IL-6-174基因多態(tài)性。

1.2.2Hp檢測

碳13呼氣試驗(13C-UBT)檢測Hp：患者晨起空腹及口服1粒尿素[13C]膠囊(深圳市中核海得威生物科技有限公司)，靜坐30 min，全力向集氣袋吹氣。通過集氣袋收集氣體，通過分析呼氣中碳13標(biāo)記的CO2的含量來判斷是否存在幽門螺桿菌感染。Hp陽性(Hp+)參考值為DOB≥4.0%，反之為Hp陰性(Hp—)。

1.2.3HDL檢測

采用Global Site全自動生化分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)，通過超速離心結(jié)合ALBK法測定血清HDL水平(HDL<1.04 mmol/L為低HDL水平[12])。根據(jù)HDL水平將其分為正常HDL水平患者和低HDL水平患者。

1.2.4IL-6-174基因多態(tài)性檢測

提取患者血液中DNA，基于限制性片段長度多態(tài)性方法(RFLP)，通過限制性內(nèi)切酶NlaⅢ、PCR引物(上游引物5′-GCG CAA TTC TCC GTG ACA G-3′，下游引物5′-CGA GAA GGT CTG ATT GGA C-3′)、PCR儀、電泳儀聚丙烯酰胺配制試劑等檢測上述DNA標(biāo)本IL-6-174基因多態(tài)性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料

正常HDL水平與低HDL水平患者的胃潰瘍、Hp感染狀態(tài)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 患者一般資料(n=298)

2.2 不同變量與低HDL水平的相關(guān)性

通過logistic回歸模型調(diào)整相關(guān)混雜因素后，結(jié)果顯示男性、Hp+、胃潰瘍與低HDL水平相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 不同變量與低HDL水平的logistic回歸分析

2.3 不同Hp感染狀態(tài)下IL-6-174基因型與低HDL水平的相關(guān)性

通過logistic回歸模型調(diào)整相關(guān)混雜因素后，結(jié)果顯示Hp+患者中，CC基因型與低HDL水平相關(guān)(P<0.05)，見表3。

表3 不同Hp感染狀態(tài)下IL-6-174基因型與低HDL水平的logistic回歸分析

2.4 不同IL-6-174基因型下Hp感染與低HDL水平的相關(guān)性

通過logistic回歸模型調(diào)整相關(guān)混雜因素后，結(jié)果顯示CC基因型患者中，Hp+與低HDL水平相關(guān)(P<0.05)，見表4。

表4 不同IL-6-174基因型下Hp感染狀態(tài)與低HDL水平的logistic回歸分析

3 討 論

因胃動力障礙引起的消化不良主要分為器質(zhì)性消化不良(因某種器官病變-如肝病、膽道等引起的癥狀)和功能性消化不良[2]，臨床上對消化不良患者行消化道內(nèi)鏡、肝膽胰影像學(xué)及生化檢查判斷檢查結(jié)果有無明顯異常以便對癥治療；對于無明顯異常的患者及功能性消化不良患者，繼續(xù)進(jìn)行Hp檢測(若為Hp+則行根除治療)[13-14]?？紤]Hp感染后機體非特異炎性反應(yīng)會伴隨著細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)參與[15]，其中IL-6對機體多種細(xì)胞功能都能產(chǎn)生一定影響[16]，且IL-6基因啟動因子多態(tài)性(174G/C、572C/G)對IL-6基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平產(chǎn)生的影響會隨著機體狀態(tài)的改變而變化[17]，故非常有必要對Hp感染患者IL-6基因位點多態(tài)性進(jìn)行研究。有研究表明，Hp感染會引起脂質(zhì)代謝異常、白細(xì)胞介素或多種黏附因子等的表達(dá)增強進(jìn)而導(dǎo)致血脂代謝紊亂，因而其與血脂異常存在一定的關(guān)聯(lián)[18-19]。而血脂異常是心血管疾病的主要風(fēng)險因素[20]，同時，鑒于國內(nèi)少有關(guān)于Hp感染患者IL-6-174基因多態(tài)性(GG、GC、CC)與血脂關(guān)系的研究，故本研究對此進(jìn)行了分析。

本研究在對低HDL水平的影響因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，Hp+是低HDL水平發(fā)生的獨立影響因素。血清HDL可抵抗動脈粥樣硬化，是冠心病的保護因子，其能促進(jìn)消除外周組織中的膽固醇，HDL增高有利于防止動脈粥樣硬化、預(yù)防冠心病，然而血清HDL水平偏低會增加冠心病發(fā)病率[6,21]。臨床上血脂異常(主要是HDL偏低)的重要致病原因之一是細(xì)菌感染，Hp感染會加劇炎性細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞)聚集以促進(jìn)腫瘤抑制因子、IL-6等細(xì)胞因子表達(dá)抑制肝脂蛋白酶活性，從而進(jìn)一步增加載脂蛋白的分泌，最終使得患者血清HDL水平偏低[22-23]，這一影響機制可以總結(jié)為Hp感染后一系列炎性活動導(dǎo)致血脂代謝紊亂。

基于IL-6-174基因多態(tài)性(GG、GC、CC)分組分析發(fā)現(xiàn)，IL-6-174 CC基因型患者中Hp感染與低HDL水平明顯相關(guān)，而在GG和GC基因型患者中，未發(fā)現(xiàn)類似相關(guān)性；且僅在Hp+患者中發(fā)現(xiàn)IL-6-174 CC基因型與低HDL水平相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)也可以理解為CC基因型患者Hp感染會增加低HDL水平的發(fā)生率。TSAI等[24]研究表明Hp感染及消化性潰瘍與IL-6表達(dá)增強有相關(guān)性，而高血清IL-6水平與低HDL水平存在一定關(guān)聯(lián)，且IL-6的表達(dá)可以減少脂蛋白脂肪酶的活性，這一活性的降低會進(jìn)一步誘發(fā)血清HDL水平下降[25]，這一系列的反應(yīng)最終形成IL-6和血清HDL間相互作用的一種可能機制。OBERBACH等[26]認(rèn)為運動僅可能降低IL-6-174 C等位基因攜帶者的血清IL-6水平，同樣，較IL-6-174 G等位基因攜帶者而言，運動結(jié)合生活方式干預(yù)可以明顯增加IL-6-174 C等位基因攜帶者血清HDL水平[27]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)IL-6-174 CC基因型Hp感染者血清HDL水平更容易呈降低趨勢。基于這些結(jié)果，IL-6-174 CC基因型個體血清HDL水平異常與否很有可能在一定程度上取決于外部因素(如運動、Hp感染)。

本研究不足在于研究群體皆為老年個體，且未能對IL-6-174 CC基因型多態(tài)性與血清LDL升高關(guān)系進(jìn)行分析[28]；此外，本研究大多數(shù)老年患者均無運動習(xí)慣，且所有患者在血清標(biāo)本采集前2 h無任何運動，暫不清楚運動對血清HDL水平影響時效，故對該研究結(jié)果可能產(chǎn)生一定影響。

綜上所述，Hp感染與低HDL水平有相關(guān)性，且相對IL-6-174 GG/CC基因型而言，IL-6-174 CC基因型患者Hp感染更有可能增加低HDL水平的發(fā)生率。這一結(jié)果可為臨床上對Hp+個體實施以抑制IL-6釋放進(jìn)而降低HDL偏低發(fā)生率為目標(biāo)的相關(guān)干預(yù)提供參考。