井奚月 喬婕 么秀華 徐立霞 閆華

膠質(zhì)瘤是一種顱內(nèi)占位性病變，發(fā)病率相對較高［1］，2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為WHOⅠ~Ⅳ級［2］，我國膠質(zhì)瘤年發(fā)病率（3.0~6.4）/10萬，年病死例數(shù)高達3萬例。其中，惡性膠質(zhì)瘤發(fā)病率為5.8/10萬，5年病死率僅次于胰腺癌和肺癌，位居全身腫瘤的第3位［3］，治療后中位生存期（MST）僅16個月［4］，早期明確診斷、及時手術(shù)切除、術(shù)后盡早放療可有效延長無進展生存期（PFS）［5］。膠質(zhì)瘤組織活檢或最大程度手術(shù)切除標本病理學(xué)檢查是明確診斷的“金標準”，但為有創(chuàng)性檢查或治療［5］，故臨床實踐中初診疑似膠質(zhì)瘤時首選頭部MRI檢查［6?8］，初步提供腫瘤相關(guān)信息，包括腫瘤部位、大小和邊界等［5?8］，高質(zhì)量的MRI檢查結(jié)果可為神經(jīng)外科醫(yī)師提供可靠的手術(shù)方案依據(jù)，進而間接改善患者預(yù)后［9］。目前主要采取影像科醫(yī)師人工閱片或分析報告的方式，依據(jù)疾病的影像學(xué)診斷指南和自身的臨床經(jīng)驗，但人工閱片有其缺陷，不同閱片者的診斷水平和個人經(jīng)驗存有差異，主觀判斷可導(dǎo)致診斷結(jié)果不一致；隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，影像學(xué)檢查越來越細致、圖像數(shù)量越來越多，繁重的閱片工作量可導(dǎo)致影像科醫(yī)師閱片效率和準確度下降［10?11］。

近年來，隨著人工智能（AI）和計算機技術(shù)的飛速發(fā)展，通過深度學(xué)習(xí)（DL）技術(shù)進行醫(yī)學(xué)影像識別與診斷成為可能［10］。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）是機器學(xué)習(xí)（ML）中頗受重視的算法之一［12］，具有強大的分類能力，可直接輸入原始圖像，無需對圖像進行復(fù)雜預(yù)處理，目前廣泛應(yīng)用于圖像分類（包括醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域）［13?15］，進行疾病診斷，即通過醫(yī)學(xué)影像訓(xùn)練、調(diào)整并完善卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，達到識別醫(yī)學(xué)影像中病灶部位和形態(tài)的目的［16?18］。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一種相對成熟的算法，目前的發(fā)展方式主要是加入更多的池化層以對圖片進行更精確的分類［19］。AlexNet是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)展過程中的經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)模型 之 一，由Krizhevsky等［20］于2012年提 出，應(yīng) 用GPU顯卡和ReLU激活函數(shù)，可顯著提高學(xué)習(xí)訓(xùn)練速度，獲得2012年ILSVRC（ImageNet Large Scale Visual Recognition Challenge）競賽圖像分類與目標定位（CLS?LOC）冠軍。與上一代模型LeNet相比，AlexNet通過ReLU激活函數(shù)以實現(xiàn)非線性表達，減弱梯度消失現(xiàn)象，從而訓(xùn)練層數(shù)更多的網(wǎng)絡(luò)。ZFNet模型在AlexNet基礎(chǔ)上調(diào)整一些可視化細節(jié)，在每個卷積層增加一個對應(yīng)的反卷積層，即輸入為Feature Map、輸出為像素，反卷積可視化過程包括反池化、ReLU和反卷積過程，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的最大池化過程是不可逆的，ZFNet模型采用近似實現(xiàn)方法通過轉(zhuǎn)換變量記錄每個池化區(qū)域中最大值位置，并在反池化過程中將該最大值返至其應(yīng)該的位置，其他位置以數(shù)字0填充；反卷積過程亦稱為轉(zhuǎn)置卷積，即將卷積核進行轉(zhuǎn)置，對下一卷積層進行卷積以獲得上一卷積層的像素值；而網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)本身并無明顯變化［21］。鑒于此，本研究采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）相關(guān)機器學(xué)習(xí)算法，輔助影像科醫(yī)師對膠質(zhì)瘤患者頭部MRI圖像的人工閱片，以期改善人工閱片耗時、費力以及因個人經(jīng)驗不同導(dǎo)致閱片結(jié)果不同的缺陷。

對象與方法

一、研究對象

1.病例來源 本研究130例成年膠質(zhì)瘤患者的頭部MRI圖像資料均來自TCIA（The Cancer Imaging Archive）數(shù)據(jù)庫中的 REMBRANDT（Repository of Molecular Brain Neoplasia Data）數(shù)據(jù)（https：//wiki.cancerimagingarchive.net/display/Public/REMBRANDT），圖像格式為DICOM。男性78例，女性52例；年齡18~86歲，平均（53.85±15.31）歲；白種人114例（87.69%），黑種人或非裔美國人5例（3.85%），亞洲人7例（5.38%），未知4例（3.08%）；新發(fā)膠質(zhì)瘤128例（98.46%），復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤2例（1.54%）；生存8例（6.15%），死亡122例（93.85%）；Karnofsky評分為40~100、其中位評分為80，40分1例（0.77%）、60分10例（7.69%）、70分1例（0.77%）、80分72例（55.38%）、90分3例（2.31%）、100分18例（13.85%）、評分缺失25例（19.23%）。

2.圖像資料 本研究僅選取T1WI圖像為研究對象，共40 036張，按照7∶3比例隨機分為訓(xùn)練集（28 025張）和測試集（12 011張）。該數(shù)據(jù)庫中每張圖像均有醫(yī)學(xué)專家的標注，根據(jù)標注，含腫瘤影像的圖像定義為“腫瘤影像”、不含腫瘤影像的圖像定義為“正常影像”。訓(xùn)練集中“腫瘤影像”12 498張、“正常影像”15 527張，測試集中“腫瘤影像”5641張、“正常影像”6370張。

二、研究方法

1.建模 直接應(yīng)用ZFNet模型建立膠質(zhì)瘤分類診斷模型。建模過程中自動在訓(xùn)練集中隨機選取25%的圖像（7006張）作為驗證集，驗證集可用于快速調(diào)整參數(shù)，即通過驗證集進行超參數(shù)（如網(wǎng)絡(luò)層數(shù)、迭代次數(shù)等）的選擇，還可在訓(xùn)練過程中檢測模型是否存在過擬合等異常情況，以決定是否提前終止訓(xùn)練。其余75%圖像（21 019張）作為訓(xùn)練集，采用ZFNet算法針對訓(xùn)練集進行膠質(zhì)瘤分類診斷模型的訓(xùn)練。繪制訓(xùn)練集的強化學(xué)習(xí)曲線，橫軸為訓(xùn)練步數(shù)、縱軸為訓(xùn)練準確度，觀察訓(xùn)練準確度隨訓(xùn)練步數(shù)變化的趨勢。采用ZFNet反卷積命令，在訓(xùn)練集中任意選取5張作為示例圖像，進行ZFNet的可視化逐層展示。同時采用AlexNet對比建模。

2.模型效果評價指標 評價ZFNet模型對MRI圖像的預(yù)測分類效果即預(yù)測診斷膠質(zhì)瘤的能力，評價指標主要包括準確度（accuracy）、陽性預(yù)測值（PPV）、靈敏度（sensitivity）、特異度（specificity）和F1值（F1?measure）［22］。計算公式為：準確度（%）=（真陽性數(shù)+真陰性數(shù)）/全部目標數(shù)×100%，陽性預(yù)測值（%）=真陽性數(shù)/（真陽性數(shù)+假陽性數(shù)）×100%，靈敏度（%）=真陽性數(shù)/（真陽性數(shù)+假陰性數(shù)）×100%，特異度（%）=真陰性數(shù)/（真陰性數(shù)+假陽性數(shù)）×100%。其中，真陽性數(shù)指模型預(yù)測分類結(jié)果為“腫瘤影像”的所有目標中符合TCIA數(shù)據(jù)庫“腫瘤影像”的圖像數(shù)目；真陰性數(shù)指預(yù)測分類結(jié)果為“正常影像”的所有目標中符合數(shù)據(jù)庫“正常影像”的圖像數(shù)目；假陽性數(shù)指預(yù)測分類結(jié)果為“腫瘤影像”的所有目標中實際符合數(shù)據(jù)庫“正常影像”的圖像數(shù)目；假陰性數(shù)指預(yù)測分類結(jié)果為“正常影像”的所有目標中實際符合數(shù)據(jù)庫“腫瘤影像”的圖像數(shù)目。準確度、陽性預(yù)測值、靈敏度和特異度的取值范圍為0~100%，越接近100%、模型預(yù)測分類效果越佳。F1值是反映模型預(yù)測分類效果的綜合性指標，計算公式為：F1=2×陽性預(yù)測值×靈敏度/（陽性預(yù)測值+靈敏度）×100%，F(xiàn)1值越大、模型預(yù)測分類效果越佳。

結(jié) 果

ZFNet模型結(jié)構(gòu)和訓(xùn)練路徑圖如圖1，最終建立的ZFNet模型深度共8層，由淺入深不斷重復(fù)卷積池化過程；ZFNet模型可視化逐層展示如圖2，可見同樣的5張圖像從第1層至第8層，F(xiàn)eature Map圖像逐漸模糊，這是由于隨著學(xué)習(xí)的進行，每層均對圖像進行卷積或池化的信息提取整合，圖像分辨率從第1層的225×225減至第8層的13×13，進而可以在低分辨率下提取更多的信息完成訓(xùn)練。

圖1 ZFNet模型結(jié)構(gòu)和訓(xùn)練路徑圖 圖2 ZFNet模型可視化逐層展示（第1~8層）Figur e 1 Structure and training path of the ZFNet model. Figure 2 Examples of visualization of the ZFNet model(layer 1-8).

繪制訓(xùn)練集28 025張圖像的強化學(xué)習(xí)曲線，ZFNet模型在最初訓(xùn)練的10 000步內(nèi)，訓(xùn)練準確度迅速升高，此后趨于平穩(wěn)，最終在訓(xùn)練38 757步后，訓(xùn)練準確度穩(wěn)定為99.7%（圖3）；將測試集12 011張圖像導(dǎo)入ZFNet模型，ZFNet模型預(yù)測“腫瘤影像”的準確度為84.42%（10 140/12 011），陽性預(yù)測值為80.77%（4817/5964），靈敏度為86.93%（4817/5541），特異度為82.27%（5323/6470），F(xiàn)1值為83.74%（表1）。AlexNet模型則在訓(xùn)練37 984步后，訓(xùn)練準確度穩(wěn)定為98.23%；將測試集12 011張圖像導(dǎo)入AlexNet模型，AlexNet模型預(yù)測“腫瘤影像”的準確度為80.74%（9698/12 011），陽性預(yù)測值為77.68%（4529/5830），靈敏度為81.74%（4529/5541），特異度為79.89%（5169/6470），F(xiàn)1值為79.66%（表2）。由此可見，ZFNet模型在各個維度的分類性能均優(yōu)于AlexNet模型，且ZFNet模型可實現(xiàn)逐層可視化，這是AlexNet模型不具備的功能。

表1 ZFNet模型混淆矩陣（例）Table 1. Confusion matrix of ZFNet model test(case)

表2 AlexNet模型混淆矩陣（例）Table 2. Confusion matrix of AlexNet model test(case)

圖3 強化學(xué)習(xí)曲線可見ZFNet模型訓(xùn)練準確度隨訓(xùn)練步數(shù)的變化趨勢Figure 3 Reinforcement learning curve showed the tendency chart of training accuracy changed with the training steps of ZFNet.

討 論

近年來，隨著人工智能和計算機技術(shù)的飛速發(fā)展，通過深度學(xué)習(xí)技術(shù)進行醫(yī)學(xué)影像識別與診斷成為可能［10］。深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）在圖像分類領(lǐng)域的優(yōu)勢是，無需以人工方法進行的圖像特征提取作為第1步，而是在計算機運算過程中自動進行圖像特征提取，節(jié)省人力成本［23］。然而，經(jīng)典的深度學(xué)習(xí)算法同樣有其局限性，即模型對輸入對象學(xué)習(xí)充分與否及對其最終預(yù)測的分類準確性通常依靠輸入對象的樣本量，大樣本的輸入是模型可以獲得較好預(yù)測效果的根本保障，因此實際上單獨一所醫(yī)院的臨床數(shù)據(jù)難以采用深度學(xué)習(xí)算法建立完美的預(yù)測模型［24］。

TCIA數(shù)據(jù)庫是國際公認的囊括常見腫瘤（如肺部腫瘤、腦腫瘤等）醫(yī)學(xué)圖像的大規(guī)模開放數(shù)據(jù)庫，由美國國家癌癥研究所（NCI）癌癥影像計劃資助、阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)院管理，圖像模態(tài)包括MRI和CT等，其圖像存儲格式主要是DICOM格式。本研究基于TCIA數(shù)據(jù)庫納入130例成年膠質(zhì)瘤患者共計40 036張頭部MRI圖像，按照7∶3比例隨機分為訓(xùn)練集（28 025張）和測試集（12 011張），較好地避免了樣本量過小的問題，保證了ZFNet模型對MRI圖像的充分強化學(xué)習(xí)。繪制訓(xùn)練集的強化學(xué)習(xí)曲線，ZFNet模型在訓(xùn)練38 757步后訓(xùn)練準確度穩(wěn)定為99.7%，AlexNet模型則在訓(xùn)練37 984步后穩(wěn)定為98.23%；將測試集導(dǎo)入模型，ZFNet模型預(yù)測“腫瘤影像”的準確度為84.42%（10 140/12 011）、陽性預(yù)測值為80.77%（4817/5964）、靈敏度為86.93%（4817/5541）、特 異 度 為82.27%（5323/6470）、F1值 為83.74%，AlexNet模 型 為80.74%（9698/12 011）、77.68%（4529/5830）、81.74%（4529/5541）、79.89%（5169/6470）和79.66%，ZFNet模型在各個維度的分類性能均優(yōu)于AlexNet模型，效果滿意。

人工智能在膠質(zhì)瘤影像學(xué)診斷中的應(yīng)用主要是分級診斷［25］，涉及的模型和算法包括Logistic回歸（LR）、支持向量機（SVM）和隨機森林（RF）等淺層機器學(xué)習(xí)算法，可對膠質(zhì)瘤患者的MRI圖像進行紋理分析［26?31］，但淺層算法在結(jié)構(gòu)上較為簡單，隱層節(jié)點層數(shù)較少，可看作僅有一層隱層節(jié)點（如支持向量機）或無隱層節(jié)點（如Logistic回歸），與深度學(xué)習(xí)算法相比，易出現(xiàn)梯度彌散現(xiàn)象，從而使訓(xùn)練結(jié)果陷入局部最優(yōu)困局［32］。2006年神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之父Hinton教授提出，包含多個隱藏層級結(jié)構(gòu)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的表征學(xué)習(xí)能力較強，通過逐層訓(xùn)練的方法可解決淺層機器學(xué)習(xí)算法局部最優(yōu)的問題，至此深度學(xué)習(xí)算法步入飛速發(fā)展的時期［32］。本研究采用的ZFNet模型是一種深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在每個卷積層增加一個對應(yīng)的反卷積層，反卷積可視化過程包括反池化、ReLU和反卷積過程，從而較好地避免淺層算法的局部最優(yōu)困局［21］。最終建立的ZFNet模型深度共8層，由淺入深不斷重復(fù)卷積池化過程，并實現(xiàn)逐層可視化，隨著學(xué)習(xí)的進行，每層均對圖像進行卷積或池化的信息提取整合，圖像分辨率從第1層的225×225減至第8層的13×13，進而在低分辨率下提取更多的信息完成訓(xùn)練，這是AlexNet模型不具備的功能。

綜上所述，ZFNet模型在膠質(zhì)瘤患者頭部MRI圖像分類預(yù)測方面的效果尚佳，可為建立膠質(zhì)瘤影像學(xué)輔助診斷模型提供良好的技術(shù)支持。然而，本研究存在一定的局限性，納入對象僅為TCIA數(shù)據(jù)庫中T1WI圖像的建模預(yù)測結(jié)果，未包含T2WI、FLAIR、DWI等其他掃描序列；MRI圖像僅納入橫斷面圖像，未包括矢狀位和冠狀位圖像，今后尚待根據(jù)掃描序列和投照位置進一步歸類整理圖像，以達到提高模型分類預(yù)測準確度的目的。

利益沖突 無