田麗偉，趙晨玲，江張勝，吳夢婷，余郭芳，董 婷

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，起病隱匿、致殘率高、病程遷延，預(yù)后極差.流行病學(xué)調(diào)查顯示，AD患者總數(shù)高達(dá)癡呆總數(shù)的60%～80%［1]，就中國的老年人群而言，AD的患病率高達(dá)3.21%［2]，就全球人口來說，未來十年，全球AD患者的數(shù)量將達(dá)到6600萬［3].AD患者病程的各個階段均可發(fā)生焦慮抑郁、人格改變及情感障礙等精神行為癥狀（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia，BPSD）.BPSD的臨床癥狀主要包括冷漠、睡眠問題、易怒、徘徊、興奮、激動/攻擊以及情緒障礙如抑郁和/或焦慮［4].

BPSD不僅會加劇AD患者的病情惡化，還會增加AD患者的死亡率［5?6]，并會大幅度提高AD患者的生存成本.因此BPSD的有效治療至關(guān)重要，治療BPSD可分為藥物治療和非藥物治療［7].其中非藥物治療主要是運動療法、環(huán)境療法、針灸治療和心理療法等，臨床上主要是使用非典型抗精神藥物奧氮平來治療BPSD，該類藥物主要是通過影響多巴胺和5?羥色胺來改善BPSD，其單一療效較差［8].多奈哌齊是乙酰膽堿酯酶抑制劑，可以提高乙酰膽堿遞質(zhì)濃度改善BPSD，還可以抑制乙酰膽堿的降解從而改善患者的認(rèn)知功能，延緩AD病情的進(jìn)展.單獨使用奧氮平或多奈哌齊治療BPSD難以達(dá)到滿意的治療效果，而奧氮平聯(lián)合多奈哌齊可以從不同途徑干預(yù)BPSD，從而達(dá)到較佳的治療效果［9].

近年來發(fā)表的使用奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療BPSD的臨床研究較多，但是，該聯(lián)合用藥方案的安全性、合理性及療效的確切性尚存爭議.為進(jìn)一步證明該聯(lián)合用藥方案治療BPSD的有效性與安全性，本文收集相關(guān)的臨床對照研究，采用Meta分析方法來評價該聯(lián)合用藥方案，為今后的臨床決策提供一定的參考.

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機對照試驗；②研究對象：明確診斷為BPSD的患者，性別、年齡、干預(yù)時長及病程不限；③實驗組的用藥為奧氮平和多奈哌齊；④結(jié)果評價指標(biāo)：治療的總有效率、不良反應(yīng)、智能和精神以及日常生活能力評價量表等.

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機對照試驗；②AD診斷不明確或不伴有精神障礙；③結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整者或重復(fù)發(fā)表者.

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

主要采用計算機檢索，在此基礎(chǔ)上配合使用人工檢索以下數(shù)據(jù)庫，維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG）、Pubmed數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索期限為2015年1月至2020年12月.檢索方式采用常規(guī)上使用的主題詞為主，加以輔助自由詞擴大檢索范圍的方法，其中中文檢索詞在選取主題詞的時候主要包括：奧氮平、多奈哌齊、BPSD等，英文檢索詞主要包括：Olanzapine，Donepezil，BPSD，Alzheimer′s dis?ease及相關(guān)自由詞.

1.4 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

由兩名研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索篩選，納入文獻(xiàn)時如有分歧請第三方高級醫(yī)師協(xié)助解決，以決定該文獻(xiàn)是否納入研究.同時提取相關(guān)信息：①第一作者、發(fā)表年份、研究類型等基本資料；②相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；③質(zhì)量評價結(jié)果.

文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)按照J(rèn)adad量表［10]進(jìn)行（＜3分視為低質(zhì)量，≥3分視為高質(zhì)量）.主要評估研究所納入文獻(xiàn)中臨床研究的分組方式是否正確采用隨機法分組，該臨床試驗的實施過程是否使用盲法，以及所納入研究臨床試驗實施的過程中患者有無失訪或退出等.

1.5 統(tǒng)計分析

Meta分析采用Review Manager 5.3軟件，當(dāng)納入的各研究數(shù)據(jù)無異質(zhì)性時（I2＜50%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，當(dāng)納入的各研究數(shù)據(jù)有異質(zhì)性時（I2≥50%）則選用隨機效應(yīng)模型.關(guān)于效應(yīng)指標(biāo)，其中二分類變量資料的效應(yīng)指標(biāo)采用比值比（OR），其他連續(xù)變量資料的效應(yīng)指標(biāo)則采用均差（MD），兩類變量均計算95%的可信區(qū)間（CI）.如果論文研究發(fā)表存在發(fā)表性偏倚，則采用漏斗圖展示論文研究發(fā)表性偏倚的檢測.

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到187篇文獻(xiàn)，最終納入21篇文獻(xiàn)［11?31]，納入文獻(xiàn)臨床對照試驗患者共計1830例，其中聯(lián)合干預(yù)組患者、單獨對照組患者各半.按照納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)的流程圖（圖1），經(jīng)過篩選后納入的文獻(xiàn)統(tǒng)計第一作者、發(fā)表年份、結(jié)局指標(biāo)等基線資料收集表（表1）.

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)基本資料

2.2 質(zhì)量評價

根據(jù)Jadad量表質(zhì)量評價結(jié)果，本研究所納 入 的 文 獻(xiàn) 其 中 有19篇［11?18，20?24，26?31]評 為3分，2篇［19，25]評為1分，納入文獻(xiàn)的評分較低，可見總體納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低.

3 Meta分析

3.1 奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療BPSD的有效性比較

共納入16項研究（計1354例AD患者）［11，12，14?16，18?20，22?24，27?31]，評估奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療BPSD的療效，異質(zhì)性檢驗I2=0%，采用固定效應(yīng)模型（OR=3.72，95%CI=2.66～5.18，P＜0.00001），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）.提示在改善BPSD的臨床癥狀方面，實驗組患者的智能、日常生活能力以及情感障礙等方面總體改善較對照組的患者更明顯，即奧氮平和多奈哌齊聯(lián)合實驗組干預(yù)的有效率較單獨對照組更高.為排除發(fā)表偏倚，制作漏斗圖（圖3）.

圖2 奧氮平和多奈哌齊聯(lián)合干預(yù)BPSD的有效性Meta分析

圖3 奧氮平和多奈哌齊聯(lián)合干預(yù)BPSD的有效性發(fā)表性偏倚

3.2 奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療BPSD的安全性分析

共納入13項研究（計1230例AD患者）［11，12，14，16?18，20?21，23?24，26，30?31]，所 納 入 研 究 中 奧 氮平和多奈哌齊聯(lián)合干預(yù)BPSD的過程中無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，其安全性分析，異質(zhì)性檢驗I2=60%，采用隨機效應(yīng)模型（OR=0.69，95%CI=0.41～1.17，P=0.17＞0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖4）.奧氮平聯(lián)合多奈哌齊實驗組與單獨對照組相比，惡心、腹脹、便秘、頭暈等藥物不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)沒有明顯的差異，無罕見的不良反應(yīng)發(fā)生，即提示奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療BPSD的安全性較高.為排除發(fā)表偏倚，制作漏斗圖（圖5）.

圖4 奧氮平和多奈哌齊治療BPSD的安全性Meta分析

圖5 奧氮平和多奈哌齊干預(yù)BPSD的安全性發(fā)表偏倚

3.3 奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療BPSD的簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分變化比較

共納入12項研究（計1058例AD患者）［11，13，17?19，21，23?27，31]，評 估 奧 氮 平 和 多 奈 哌 齊 聯(lián)合治療BPSD的MMSE評分變化趨勢，異質(zhì)性檢驗I2=90%，采用隨機效應(yīng)模型（MD=3.65，95%CI=2.59～4.71，P＜0.00001），差異有 統(tǒng)計學(xué)意義（圖6）.提示在治療BPSD的MMSE評分變化趨勢方面，奧氮平和多奈哌齊聯(lián)合干預(yù)實驗組的評分升高較單獨對照組更明顯，即奧氮平聯(lián)合多奈哌齊實驗組患者的記憶能力，計算能力，時間、地點的定向力改善較單獨對照組的患者更加明顯.為排除發(fā)表偏倚，制作漏斗圖（圖7）.

圖6 奧氮平和多奈哌齊治療BPSD的MMSE Meta分析

圖7 奧氮平和多奈哌齊治療BPSD的MMSE發(fā)表偏倚

3.4 奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療BPSD的神經(jīng)精神量表（NPI）評分變化比較

共納入3項研究（計178例AD患者）［19，28?29]，評估奧氮平和多奈哌齊治療BPSD的NPI評分變化，異質(zhì)性檢驗I2=84%，采用隨機效應(yīng)模型（MD=?5.13，95%CI=?6.62～?3.65，P＜0.00001），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（見圖8）.提示在治療BPSD的NPI評分變化趨勢方面，奧氮平和多奈哌齊聯(lián)合干預(yù)實驗組的NPI評分降低較單獨對照組更明顯，即實驗組患者的焦慮、煩躁等情感職能方面的臨床癥狀改善較對照組的患者更明顯.為排除發(fā)表偏倚，制作漏斗圖（圖9）.

圖8 奧氮平和多奈哌齊干預(yù)BPSD的NPI Meta分析

圖9 奧氮平和多奈哌齊干預(yù)BPSD的NPI發(fā)表偏倚

4 討論與分析

4.1 療效分析

AD的發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)在為人們所廣泛接受的是：AD的發(fā)病機制主要是與炎癥反應(yīng)［32]、氧化應(yīng)激［33]等關(guān)系密切，但是具體的密切程度有待臨床及科研工作者的進(jìn)一步研究.隨著BPSD發(fā)病率的日益增加，AD的發(fā)病機制逐漸引起了研究者的重視.本研究的Meta分析結(jié)果顯示，通過奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療BPSD，有效率較單獨使用奧氮平或多奈哌齊顯著提高，與此同時還可以改善患者M(jìn)MSE評分的變化趨勢，降低不良反應(yīng).奧氮平聯(lián)合多奈哌齊可以通過在改善BPSD的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高患者的認(rèn)知功能，從而減輕AD護(hù)理者的工作負(fù)擔(dān)，為臨床應(yīng)用奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療BPSD提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù).

4.2 不足與展望

本次Meta分析也有一定的局限性：①本研究所納入的臨床隨機對照試驗研究對象相對較少，實驗組加對照組共計納入1830例AD患者，每個研究所納入的樣本量普遍偏小，缺乏大樣本量的臨床隨機雙盲對照試驗，分析所納入的文獻(xiàn)不僅質(zhì)量評價普遍較低，文獻(xiàn)中研究所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一；另一方面，臨床試驗均未明確說明臨床試驗過程中患者的隨訪及失訪情況，此項對于研究的偏倚結(jié)果造成了一定的影響.②本次Meta分析納入的臨床試驗研究均未明確指出是否使用盲法，這在一定程度上會影響所輸出分析結(jié)果的準(zhǔn)確性.③就病程來說，AD是一類緩慢進(jìn)展的疾病，所納入研究的干預(yù)時長普遍較短，且隨著AD患者病程的進(jìn)展，BPSD復(fù)發(fā)的可能性較高，故療效的確切性有待實驗干預(yù)時長的進(jìn)一步研究的驗證.由于本次研究存在一定的局限性，奧氮平聯(lián)合多奈哌齊對于改善AD患者的精神狀態(tài)、延長AD患者的生存期、提高AD患者的日常生活質(zhì)量等均有待進(jìn)一步地多個中心、大量樣本的臨床實驗研究進(jìn)行明確.

綜上，奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療BPSD較單純的奧氮平或多奈哌齊治療，能夠明顯改善BPSD的癥狀，延緩病情的進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，為以后臨床治療BPSD提供一定的參考價值.