酈俊生，宋云霄，程 捷

（1.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院泌尿外科，上海 200031；2.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院檢驗科，上海 200031）

前列腺癌是發(fā)生于前列腺的上皮源性惡性腫瘤，我國的發(fā)病率為8.78%，死亡率為1.23%，居常見腫瘤的第5位，男性腫瘤的第2位[1-2]。近10年來，前列腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重危害男性健康[3]。組織學亞型或分級、血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素已被確定為腫瘤的預后指標，但這些指標大多只能在手術(shù)后才能評估。因此，臨床亟需快速、可靠、特異的前列腺癌預后評估生物標志物。有研究發(fā)現(xiàn)，血小板/淋巴細胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）對評估腫瘤預后具有重要價值[4-5]。魏高輝等[6]發(fā)現(xiàn)，PLR和NLR對前列腺癌具有診斷價值。胡小劍等[7]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR可作為預測前列腺癌根治術(shù)患者預后的指標，術(shù)前高PLR不利于前列腺癌根治術(shù)患者的預后，但他們的樣本量較小，結(jié)論還有待進一步驗證。本研究擬通過較大樣本量的隊列研究，評估PLR、NLR和LMR與前列腺癌患者預后的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年1月1日—2017年6月30上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院收治的前列腺癌患者。納入標準：（1）經(jīng)病理學檢查證實為前列腺癌；（2）年齡≥18歲；（3）接受血液學檢測；（4）具有完整的臨床、實驗室和影像學資料；（5）無血液系統(tǒng)疾?。唬?）無急性感染性疾病、休克、器官衰竭和其他腫瘤等嚴重的系統(tǒng)性疾病。初步納入250例前列腺癌患者，根據(jù)納入標準排除69例，隨訪期內(nèi)排除37例（主動退出13例、失訪15例，數(shù)據(jù)丟失9例），最終納入144例前列腺癌患者，其中33例行根治性前列腺切除術(shù)、111例接受激素阻斷治療。本研究經(jīng)上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會審查批準，所有研究對象或其家屬均知情同意。

1.2 隨訪

通過門診對所有患者進行隨訪，每3個月獲取1次隨訪記錄，直至患者死亡或隨訪結(jié)束，隨訪時間截至2020年7月。隨訪時間為（33.01±7.33）個月，隨訪過程中有27例患者死亡。隨訪過程中記錄患者生存狀態(tài)、疾病進展和死亡時間。腫瘤特異生存期定義為從治療開始至因前列腺癌或并發(fā)疾病死亡的時間。總生存期定義為從治療開始至患者死亡或隨訪結(jié)束的時間。無進展生存期定義為從治療開始至患者疾病進展或死亡的時間。

1.3 方法

收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓史、TNM分期、腫瘤大小、組織病理學分級、治療方式等，計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），并進行Gleason評分[3]。采血前囑患者避免劇烈運動及情緒緊張。治療前采集所有患者空腹靜脈血2 mL，乙二胺四乙酸二鉀抗凝。樣本采集后30 min內(nèi)采用BC-6800 Plus全自動血液分析儀（深圳邁瑞公司）及配套試劑檢測血小板、淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞，計算PLR、NLR和LMR。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以表示，呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）（范圍）表示。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。對變量先進行單因素Cox回歸分析，確定各因素與總生存率、無進展生存率和腫瘤特異生存率之間的關(guān)系。在單因素Cox回歸分析的基礎(chǔ)上，采用多因素Cox回歸分析（校正協(xié)變量）分析各因素與前列腺癌患者總生存率、無進展生存率和腫瘤特異生存率的相關(guān)性?；颊吲R床終點采用Kaplan-Meier生存曲線分析，生存率比較采用Log-rank檢驗。采用Pearson線性相關(guān)分析評估PLR、NLR和LMR與Gleason評分的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 前列腺癌患者的一般資料分析

144例前列腺癌患者的年齡為（74.32±9.47）歲，BMI為（22.80±2.79）kg/m2，57例有高血壓史，31例有糖尿病史，82例有吸煙史，43例有飲酒史；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期55例，Ⅲ～Ⅳ期89例；有67例Gleason 評分＜8分，有77例Gleason評分≥8分。腫瘤直徑為（2.29±0.92）cm；PLR、NLR和LMR分別為4.71（1.21～62.14）、4.77（1.34～57.41）、2.83（0.91～39.10）。按PLR、NLR和LMR的中位數(shù)分別分為高PLR（＞4.71）組（72例）、低PLR（≤4.71）組（72例）、高NLR（＞4.77）組（72例）、低NLR（≤4.77）組（72例）、高LMR（＞2.83）組（72例）、低LMR（≤2.83）組（72例）。

2.2 Kaplan-Meier生存曲線分析

高PLR組、低LMR組3年總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率分別顯著低于低PLR組、高LMR組（P＜0.001）。高NLR組與低NLR組之間3年總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖1。

圖1 不同PLR、LMR各組間Kaplan-Meier生存曲線分析

2.3 前列腺癌患者3年預后的單因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，高PLR、高NLR、低LMR、T分期、TNM分期、年齡、飲酒史、高血壓史和Gleason評分是前列腺癌患者3年總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率預后的獨立危險因素（P＜0.05）。見表1。

表1 前列腺癌患者預后的單因素Cox回歸分析

續(xù)表1

2.4 前列腺癌患者3年生存率的多因素Cox回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素進行多因素Cox回歸分析，并對混雜因素進行校正。結(jié)果顯示，高PLR、低LMR、年齡、飲酒史、高血壓史、TNM分期是前列腺癌患者3年總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 前列腺癌患者生存率的多因素Cox回歸分析

續(xù)表2

2.5 PLR、NLR和LMR與Gleason評分的相關(guān)性

Pearson線性相關(guān)分析結(jié)果顯示，PLR、NLR與Gleason評分均呈正相關(guān)（r值分別為0.26、0.23，P＜0.01），LMR與Gleason評分呈負相關(guān)（r=-0.41，P＜0.000 1）。見圖2。

圖2 PLR、NLR和LMR與Gleason評分的相關(guān)性

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在前列腺癌患者中，高PLR組和低LMR組3年總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率均顯著下降。PLR和LMR是炎癥指標，在惡性腫瘤中也有一定的臨床應用價值，可作為預測腫瘤患者預后的標志物[7-8]。ANWAR等[9]的大樣本回顧性隊列研究結(jié)果顯示，PLR升高的乳腺癌患者TNM分期較高，高NLR與乳腺癌疾病進展顯著相關(guān)。LIU等[10]發(fā)現(xiàn)，PLR是EGFR基因突變的非小細胞肺癌靶向治療重要的預后影響因素，PLR升高者預后較差。相關(guān)研究和本研究結(jié)果均提示PLR和LMR可作為前列腺癌患者預后的有效預測指標。

目前，關(guān)于治療前PLR和LMR水平與前列腺癌患者預后的研究較少。胡小劍等[7]發(fā)現(xiàn)，治療前PLR可作為預測前列腺癌根治術(shù)患者預后的指標，治療前高PLR者預后不良。閆傳武等[11]發(fā)現(xiàn)，治療前PLR是影響前列腺癌患者預后的獨立危險因素，可作為評價前列腺癌患者預后的指標之一。本研究結(jié)果顯示，治療前高PLR是前列腺癌患者總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率的獨立危險因素（HR值分別為6.099、4.893、8.099，95%CI分別為1.122～33.164、1.258～19.029、1.388～47.241），與文獻報道[7，11]一致。本研究校正混雜因素后的多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，低LMR是前列腺癌患者總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率的獨立危險因素（HR值分別為0.218、0.193、0.231，95%CI分別為0.062～0.771、0.054～0.686、0.062～0.860）。提示治療前PLR和LMR可作為前列腺癌患者預后不良的預測指標。本研究結(jié)果還顯示，PLR與Gleason評分呈正相關(guān)（r=0.26，P＜0.01），LMR與Gleason評分呈負相關(guān)（r=-0.41，P＜0.000 1）。因此，通過觀察前列腺癌患者治療前PLR和LMR的變化趨勢，可及時、有效地預測前列腺癌患者的生存情況。

此外，本研究單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，NLR是前列腺癌患者預后的危險因素；而多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，NLR與前列腺癌患者預后無關(guān)。目前，關(guān)于NLR與前列腺癌預后的研究較少。王寧等[12]的研究結(jié)果顯示，NLR是接受全雄激素阻斷治療的前列腺癌患者預后的獨立危險因素。不同研究之間的差異可能與患者治療方式不同有關(guān)，具體原因還有待進一步研究。

雖然PLR升高和LMR下降是前列腺癌患者預后的獨立危險因素，但PLR和LMR在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用仍未被闡明，其原因可能是：（1）前列腺癌是一種慢性消耗性疾病，可能是長期的惡性消耗引起患者營養(yǎng)不良，造血功能下降，從而導致血常規(guī)參數(shù)發(fā)生變化；（2）腫瘤組織可分泌大量細胞因子并釋放腫瘤降解產(chǎn)物，從而引起腫瘤患者的全身炎癥，導致PLR升高和LMR下降，但具體機制尚需進一步研究。

本研究尚存在以下不足之處：（1）本研究為回顧性隊列研究，患者是否可以通過治療前或治療中對PLR和LMR進行干預，從而影響患者預后尚不得而知，還需大樣本的前瞻性隊列研究進行驗證；（2）PLR和LMR受患者體內(nèi)炎癥的影響，雖然本研究排除了系統(tǒng)性疾病及炎癥性疾病，但亞臨床性炎癥很難通過體檢發(fā)現(xiàn)，可能是一個潛在的混雜因素；（3）本研究為單中心研究，研究結(jié)果可能有一定的偏差，因此本研究結(jié)果尚需大樣本的前瞻性隊列研究進一步驗證。

綜上所述，治療前PLR水平升高和LMR水平降低是前列腺癌患者不良預后的獨立危險因素。PLR和LMR作為一種簡單、快速、可靠的血液學指標，可作為預測前列腺癌患者預后的參考指標之一。