胡海 黎杰 王培 唐斌 王先良 楊強(qiáng)

宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，根據(jù)2018年對(duì)185個(gè)國(guó)家36種癌癥的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球?qū)m頸癌新發(fā)患者達(dá)到了569 847例，死亡患者達(dá)到了311 365例[1]。標(biāo)準(zhǔn)的宮頸癌放射治療模式是在進(jìn)行外照射治療之后，通過(guò)后裝治療進(jìn)行補(bǔ)量[2-3]。圖像引導(dǎo)的三維后裝是后裝治療技術(shù)的主流，施源器重建是三維后裝治療計(jì)劃設(shè)計(jì)的關(guān)鍵一步，現(xiàn)階段施源器重建都依靠物理師人工完成，存在著重建精度受物理師主觀因素影響大，重建速度慢的缺點(diǎn)。施源器重建的精度、患者從掃完定位CT到治療期間長(zhǎng)時(shí)間的等待都會(huì)影響到患者的劑量分布[4-6]，從而影響患者的治療效果。自動(dòng)后裝治療計(jì)劃設(shè)計(jì)是未來(lái)發(fā)展的方向之一，在后裝治療計(jì)劃制定中，自動(dòng)、精確、快速地重建施源器是尚未解決的問(wèn)題。本文基于U-net網(wǎng)絡(luò)建立了一種用于分割三維CT圖像中施源器的深度學(xué)習(xí)模型，并通過(guò)戴斯相似性系數(shù)(DSC)、95百分位豪斯多夫距離(HD95)、相關(guān)體積差異(RVD)、精確率和召回率等參數(shù)對(duì)模型分割結(jié)果進(jìn)行了評(píng)估，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料和方法1.1 數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)標(biāo)注

本文回顧性研究了2019年12月—2020年10月間27例四川省腫瘤醫(yī)院已完成治療的宮頸癌患者的CT數(shù)據(jù)，CT圖像的分辨率為0.1 cm×0.1 cm×0.3 cm。27例患者使用的均為金屬管柱施源器(Elekta applicator，no.084.350)，CT層數(shù)范圍是70～94層，平均值為84層。施源器的標(biāo)注是由經(jīng)驗(yàn)豐富的物理師在核通(Elekta AB，Stockholm，Sweden)治療計(jì)劃系統(tǒng)中進(jìn)行，在每層CT中用直徑6 mm的圓圈勾畫出施源器的輪廓，進(jìn)行標(biāo)注?；颊吆┰雌鳂?biāo)注的CT層數(shù)在37～65層，平均為54層。最終得到規(guī)模為512×512×(54×27)的含有CT圖像和對(duì)應(yīng)施源器標(biāo)注圖像(以下稱真值圖)的數(shù)據(jù)集，按15∶2∶10將數(shù)據(jù)集劃分為訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測(cè)試集。在標(biāo)注時(shí)考慮到施源器連接端(下段)和頂端(上段)不同的結(jié)構(gòu)特征，選擇施源器的連接端(圖1a)和頂端(圖1b)進(jìn)行標(biāo)注展示，圖1c和圖1d為其對(duì)應(yīng)的真值圖。

圖1 施源器標(biāo)注和對(duì)應(yīng)的標(biāo)注圖像(真值圖)

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

對(duì)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的CT圖像進(jìn)行直方圖均衡化操作，增強(qiáng)圖像中施源器和背景之間的對(duì)比度，使施源器的特征更加明顯。由于施源器通常位于CT圖像的中間部位，為加快訓(xùn)練速度，對(duì)CT圖像及其對(duì)應(yīng)的真值圖進(jìn)行裁剪處理，裁剪是每層圖像的幾何中心，上下左右裁剪尺寸均為128，得到規(guī)模分別為256×256×(58×15)，256×256×(59×2)的訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，其中256×256為裁剪后CT圖像和真值圖的尺寸，15例訓(xùn)練集患者平均樣本數(shù)為58，2例驗(yàn)證集患者的平均樣本數(shù)為59。對(duì)CT圖像和真值圖進(jìn)行歸一化處理，使其所有數(shù)據(jù)落在0～1之間。通過(guò)Keras的數(shù)據(jù)增強(qiáng)接口，對(duì)訓(xùn)練集CT圖像和真值圖進(jìn)行相同的旋轉(zhuǎn)、放大和平移等操作，完成數(shù)據(jù)增強(qiáng)。最終得到訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的規(guī)模分別為256×256×(116×15)，256×256×(59×2)，116為經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)增強(qiáng)后訓(xùn)練集每例患者的平均樣本數(shù)量。

1.3 U-net網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建

1.3.1 模型的構(gòu)建 模型基于經(jīng)典U-net網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)建成[7]，總共由10個(gè)部分組成。模型輸入為256×256×1的CT圖像，前5層為下采樣層，每層包含兩次卷積操作和一次最大池化操作。6～9層為上采樣層，每層在反卷積操作后通過(guò)跳躍連接層(Skip connection)將底層信息和高層信息融合，接著進(jìn)行兩次卷積操作。卷積核的大小為3×3，反卷積核的大小和最大池化核的大小為2×2，步長(zhǎng)均為1，激活函數(shù)為Relu。第10層通過(guò)1×1卷積核將跨通道的特征進(jìn)行整合，激活函數(shù)為sigmoid，最后輸出256×256×1的二維預(yù)測(cè)圖(圖2)。

圖2 U-net網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

1.3.2 模型的編譯 模型編譯中優(yōu)化器選擇Adam(Adaptive Moment Estimation)[8]，利用梯度的一階矩估計(jì)和二階矩估計(jì)動(dòng)態(tài)調(diào)整每個(gè)參數(shù)的學(xué)習(xí)率，經(jīng)過(guò)偏執(zhí)校正，每次迭代后學(xué)習(xí)率都有確定范圍，使得參數(shù)比較完整。監(jiān)測(cè)(Metrics)選擇DSC，定義如下：

公式中A為預(yù)測(cè)圖，B為真值圖，λ則為L(zhǎng)aplace平滑因子。為了減少過(guò)擬合和避免出現(xiàn)分母為0的情況，本研究λ=1。

損失函數(shù)(Loss function)選擇Ls(Dice loss)，Ls定義如下：

Ls=1-DSC

1.4 網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練及分割

將預(yù)處理過(guò)后的訓(xùn)練集和驗(yàn)證集放入網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行訓(xùn)練，訓(xùn)練在一臺(tái)intel Core i7-7700HQ CPU @ 2.80GHz，GPU NVIDIA GeForce GTX 1050ti，8GB RAM的計(jì)算機(jī)上完成，批處理(Batch size)為8，輪次(Epoch)為200次，初始學(xué)習(xí)率(Learning rate)為0.0001，通過(guò)監(jiān)測(cè)學(xué)習(xí)過(guò)程對(duì)學(xué)習(xí)率進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整。訓(xùn)練結(jié)束后，將測(cè)試集的數(shù)據(jù)輸入網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分割，得到相應(yīng)患者的分割結(jié)果并對(duì)其進(jìn)行評(píng)估(圖3)。

圖3 U-net訓(xùn)練預(yù)測(cè)流程

1.5 分割效果的評(píng)估

1.5.1 DSC 施源器的重建精度取決于施源器的分割精度。因此為了評(píng)估分割效果，采取五種方式進(jìn)行評(píng)估[9-11]。模型的編譯部分已對(duì)DSC進(jìn)行了定義，它用于度量?jī)蓚€(gè)樣本的相似性，取值范圍為[0，1]。0代表基本不相似，1代表兩個(gè)樣本相似度高，分割結(jié)果非常好。在實(shí)際預(yù)測(cè)中，每例患者有70～90層CT圖像，因此對(duì)DSC求均值及標(biāo)準(zhǔn)差(以下評(píng)估方式均采取相同處理)。

1.5.2 豪斯多夫距離(Hausdorff distance，HD)

由于DSC預(yù)測(cè)圖內(nèi)部填充比較敏感，故還得計(jì)算對(duì)邊界比較敏感的HD來(lái)評(píng)估模型。給定歐式空間中的兩樣本A和B，HD用來(lái)衡量這兩個(gè)樣本間的距離，計(jì)算公式如下：

HD(A，B)=max(D(A，B)，D(B，A))

式中：

D(A，B)=maxa∈Aminb∈B||a-b||

式中A為預(yù)測(cè)圖，B為真值圖，a，b分別為A，B里面的元素。為了消除預(yù)測(cè)圖和真值圖之間離群值的影響，計(jì)算HD的95個(gè)百分位得到HD95。

1.5.3 RVD RVD定義如下：

λ為L(zhǎng)aplace平滑因子，λ在評(píng)估過(guò)程中取1，避免出現(xiàn)分母為0的情況。

1.5.4 精確率和召回率 精確率是在被所有預(yù)測(cè)為正的樣本中實(shí)際為正樣品的概率，公式如下：

召回率為實(shí)際為正的樣本中被預(yù)測(cè)為正樣本的概率：

2 結(jié)果

2.1 模型的訓(xùn)練結(jié)果

模型在25個(gè)輪次之后，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集上損失函數(shù)已收斂到較低水平。在200輪次后，訓(xùn)練集損失函數(shù)降到0.07，驗(yàn)證集上損失函數(shù)降到0.1，訓(xùn)練集上DSC達(dá)到了0.93，驗(yàn)證集上DSC達(dá)到了0.90，表明該模型對(duì)施源器特征的學(xué)習(xí)效果較好。訓(xùn)練總共用時(shí)7小時(shí)。訓(xùn)練過(guò)程中訓(xùn)練集、驗(yàn)證集損失曲線在200個(gè)輪次之后的結(jié)果顯示模型已收斂(圖4)。

圖4 訓(xùn)練和驗(yàn)證損失曲線

2.2 模型的分割結(jié)果

將訓(xùn)練模型對(duì)測(cè)試集10例患者進(jìn)行分割。以第1、2例患者為例，兩例患者施源器連接端和頂端的分割結(jié)果較佳(圖5)。

圖5 預(yù)測(cè)分割結(jié)果

測(cè)試集10例安有金屬管柱施源器的患者分割效果評(píng)估參數(shù)都較理想，DSC平均為0.90，HD95最大為2.85 mm，最小為0.86 mm，平均為1.26 mm，RVD、準(zhǔn)確率和召回率平均則分別為-0.06，0.94和0.88?；颊叻指铑A(yù)測(cè)時(shí)間最長(zhǎng)為6 s，最短時(shí)間為4 s，平均為5 s(表1)。

表1 10例患者的評(píng)估結(jié)果

3 討論

施源器作為患者和放射源之間的紐帶，在后裝治療中的重要性不言而喻。施源器的重建質(zhì)量對(duì)整個(gè)治療計(jì)劃起著關(guān)鍵性的作用[12]。本研究基于U-net框架構(gòu)建模型，將CT圖像和真值圖進(jìn)行預(yù)處理后輸入模型，讓模型學(xué)習(xí)施源器的特征信息，再將特征信息應(yīng)用到新的患者上。通過(guò)對(duì)模型分割結(jié)果的多重評(píng)估，證明該方法可行可靠，可以快速準(zhǔn)確的分割出施源器。通過(guò)模型分割施源器僅需要5 s左右，DSC精度也可達(dá)到0.90。

近年來(lái)隨著計(jì)算機(jī)硬件的發(fā)展，深度學(xué)習(xí)逐漸在不同的領(lǐng)域大放光彩，不同的網(wǎng)絡(luò)被開(kāi)發(fā)出來(lái)解決各種問(wèn)題。2015年Ronneberger等[7]首次提出了U-net網(wǎng)絡(luò)，適合小數(shù)據(jù)集的圖像分割，針對(duì)于像素級(jí)分類，整個(gè)網(wǎng)絡(luò)分為編碼和解碼部分，通過(guò)跳躍連接(Skip connection)進(jìn)行特征融合。由于U-net的特點(diǎn)，U-net網(wǎng)絡(luò)模型被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)圖像分割領(lǐng)域[13]，因此本研究選擇U-net網(wǎng)絡(luò)。通過(guò)將深度學(xué)習(xí)技術(shù)與三維后裝技術(shù)結(jié)合起來(lái)，完成計(jì)劃制定中施源器的快速精確重建，降低物理師在重建過(guò)程中產(chǎn)生的人為誤差，使得制作的計(jì)劃更為精準(zhǔn)，也為患者的治療提供更好的保障。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)后裝治療中施源器分割的研究還比較少。國(guó)內(nèi)，朱琳等[14]采用基于灰度值的自動(dòng)跟蹤算法重建施源器，在保證正確重建施源器的前提下，平均節(jié)省了1/2的施源器重建時(shí)間。國(guó)外，Zhang等[15]構(gòu)建了Attention網(wǎng)絡(luò)將其應(yīng)用到超聲引導(dǎo)的高劑量率前列腺后裝治療中，成功地分割定位出插值針在超聲圖像中的位置，本研究借助了其思路，完成了在宮頸后裝中對(duì)管柱施源器的分割。Zaffino等[9]通過(guò)構(gòu)建三維U-net網(wǎng)絡(luò)，完成了核磁引導(dǎo)的宮頸癌后裝中的插值針的重建，最后的DSC達(dá)到了0.6左右。本研究與之相比，DSC更高，且本研究根據(jù)醫(yī)院的實(shí)際情況，由于管柱施源器使用頻率高，故針對(duì)性的對(duì)其進(jìn)行分割重建，為治療效果的提升添磚加瓦。

后裝治療計(jì)劃制定的自動(dòng)化是未來(lái)發(fā)展的方向，計(jì)劃制定流程包括器官勾畫、施源器重建、劑量計(jì)算、劑量?jī)?yōu)化和計(jì)劃評(píng)估等。前期課題組已經(jīng)完成了器官勾畫、劑量計(jì)算與劑量?jī)?yōu)化的工作[16-19]。本研究可與前期工作進(jìn)行整合，實(shí)現(xiàn)計(jì)劃制定的自動(dòng)化，提升工作效率。

本研究還有少量的不足之處，具體體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：(1)只對(duì)金屬管柱施源器進(jìn)行了研究。臨床中的施源器種類繁多，核磁三管和金屬三管施源器等應(yīng)用也較為廣泛，該模型不一定適用于其他施源器。但是在具備了本研究基礎(chǔ)的情況下，可以很快開(kāi)展其他不同種類施源器的分割工作；(2)當(dāng)前患者數(shù)據(jù)量較少，僅有15例患者的數(shù)據(jù)用來(lái)訓(xùn)練，可以進(jìn)一步搜集數(shù)據(jù)，完善當(dāng)前工作，使得分割效果更加精確；(3)施源器重建的目的是為了確保在臨床中的可用性，然而本研究目前只進(jìn)行了施源器的分割工作，還未進(jìn)行施源器的重建驗(yàn)證。但是通過(guò)對(duì)比施源器分割的精度，推測(cè)施源器重建的精度足以滿足臨床需求。臨床中施源器的自動(dòng)重建、重建偏差對(duì)患者劑量的影響和施源器重建模型的評(píng)估是本課題組正在開(kāi)展的工作。

綜上所述，本文通過(guò)構(gòu)建U-net模型，研究后裝治療計(jì)劃中施源器重建工作，現(xiàn)階段成功完成金屬管柱施源器的分割，并對(duì)分割結(jié)果通過(guò)不同方式進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示該模型分割效果較好，分割的各種評(píng)估參數(shù)都較佳，滿足臨床上施源器的重建。施源器的精準(zhǔn)分割是能否精確重建最為關(guān)鍵的一步，該模型完成的施源器精確分割對(duì)后面實(shí)現(xiàn)治療計(jì)劃制定自動(dòng)化流程中的施源器重建具有重大意義。