劉喜婷，馬琴，李成彪，李華，陳淑萍，曾賢伍，楊磊，顧峰，顧剛壽，吳玉強(qiáng)

1甘肅省腫瘤醫(yī)院，蘭州 730050；2武威市人民醫(yī)院；3平?jīng)鍪腥嗣襻t(yī)院；4酒鋼醫(yī)院

肺癌按照分化程度、形態(tài)特征及生物學(xué)特點(diǎn)可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中15%～20%為SCLC。SCLC死亡人數(shù)占肺癌死亡總數(shù)的25%，并且在治療過(guò)程中極易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和獲得性耐藥，因此預(yù)后較差。針對(duì)該病，初治患者一般選擇一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療，雖然具有較高的緩解率，但仍有部分患者因一線治療失敗而需要接受二線治療。關(guān)于SCLC復(fù)發(fā)后標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案臨床并無(wú)推薦，故二線化療成為目前治療的瓶頸，也是臨床研究的重點(diǎn)。目前臨床常采用多西紫杉醇或伊立替康聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)、耐藥型SCLC，均具有一定療效，但關(guān)于上述兩種治療方案的對(duì)比性研究較少［1-3］。本研究選取102例復(fù)發(fā)、耐藥型SCLC作為研究對(duì)象，比較多西紫杉醇聯(lián)合順鉑與伊立替康聯(lián)合順鉑治療該病的療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)甘肅省腫瘤醫(yī)院、酒鋼醫(yī)院、武威市人民醫(yī)院、平?jīng)鍪腥嗣襻t(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，前瞻性選取2018年8月—2020年7月4家醫(yī)院診治的復(fù)發(fā)、耐藥型SCLC患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018版NCCN肺癌指南解讀［4］中關(guān)于SCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查確診，且屬于復(fù)發(fā)、耐藥型SCLC；②年齡18～75歲；③東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評(píng)分（ECOG）為0～2分；④接受過(guò)一線EP/EC方案化療，且在一線治療失敗或治療后緩解時(shí)間＞3個(gè)月；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑥簽署書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重遺傳性出血傾向或凝血功能障礙；②合并不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、短暫性腦缺血及腦血管意外。共收集患者102例，按照分層抽樣法分為A、B組各51例。A組男33例、女18例，年齡（52.52±2.32）歲，BMI（22.45±1.52）kg/m2，SCLC分期局限期12例、廣泛期39例；B組男34例、女17例，年齡（52.58±2.30）歲，BMI（22.50±1.48）kg/m2，SCLC分期局限期11例、廣泛期40例。兩組性別、年齡、BMI、SCLC分期具有可比性。

1.2 治療方法 A組予以多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療：每周期第1天靜脈滴注多西紫杉醇（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093647）75 mg/m2；第1～3天靜脈滴注順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010743）25 mg/m2；21 d為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。若患者治療期間中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L且持續(xù)1周以上，或出現(xiàn)蓄積性皮膚反應(yīng)/重度外周神經(jīng)癥狀，則在下周期治療時(shí)將多西紫杉醇劑量下調(diào)20%（按60 mg/m2計(jì)算）；如劑量調(diào)整后仍存在上述癥狀，立即停止治療。B組予以伊立替康聯(lián)合順鉑治療：每周期第1天、第8天靜脈滴注伊立替康60 mg/m2；第1～3天靜脈滴注順鉑25 mg/m2；21 d為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。若患者治療期間中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L且伴有發(fā)熱（體溫＞38℃）或存在嚴(yán)重腹瀉，則在下周期治療時(shí)將伊立替康劑量調(diào)整為50 mg/m2；如劑量調(diào)整后患者仍存在上述癥狀，立即停止治療。其中，腹瀉較為嚴(yán)重者口服鹽酸洛哌丁胺膠囊（浙江華潤(rùn)三九眾益制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20003231），首次劑量為4 mg，并在每腹瀉一次時(shí)再服2 mg，直至腹瀉停止或一天用量達(dá)到16 mg，用藥48 h無(wú)效者停藥就醫(yī)。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià)方法 ①化療療效：治療6個(gè)周期后，參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版［5］評(píng)估患者化療療效。完全緩解（CR）為靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短直徑＜10 mm；部分緩解（PR）為靶病灶直徑之和比基線水平減少30%；疾病穩(wěn)定（SD）為病情穩(wěn)定，未達(dá)到PR和疾病進(jìn)展（PD）標(biāo)準(zhǔn)；PD為基線病灶長(zhǎng)徑總和增大≥20%。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/單組例數(shù)；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/單組例數(shù)。②腫瘤標(biāo)志物：分別采集治療前及治療2、4、6個(gè)周期時(shí)的空腹靜脈血各4 mL，以3 500 r/min離心10 min，取血清待檢。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC），放射免疫法測(cè)定血清細(xì)胞角蛋白19片段（CYFR21-1）。③不良反應(yīng)：治療期間根據(jù)CTCAE_V5.0記錄化療不良反應(yīng)情況并進(jìn)行分級(jí)，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、心肌損傷（肌酸激酶同工酶升高）、延遲性腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損害（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高）、腎功能損害（蛋白尿增加），計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。④生存時(shí)間及生存率：隨訪至少1年，于2020年12月26日截止，記錄生存時(shí)間并計(jì)算生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)重復(fù)數(shù)據(jù)比較行重復(fù)檢測(cè)方差分析；計(jì)數(shù)資料以例或百分率表示，組間比較行χ2/Z檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療療效比較 A組CR 0例、PR 15例、SD 19例、PD 17例、ORR 29.41%、DCR 66.67%，B組CR 0例、PR 18例、SD 17例、PD 16例、ORR 35.29%、DCR 68.63%，兩組化療療效各指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組各時(shí)點(diǎn)血清CEA、SCC、CYFR21-1水平比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組血清CEA、SCC、CYFR21-1水平比較（±s）

表1 兩組血清CEA、SCC、CYFR21-1水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別A組治療前治療2個(gè)周期治療4個(gè)周期治療6個(gè)周期B組治療前治療2個(gè)周期治療4個(gè)周期治療6個(gè)周期n 51 51 CEA（μg/L）9.52±1.49 7.11±0.74*5.98±0.41*4.36±0.25*9.60±1.45 7.16±0.85*6.01±0.36*4.27±0.21*SCC（ng/L）6.23±1.25 4.98±1.05*3.65±0.59*2.78±0.21*6.27±2.18 4.95±1.02*3.71±0.63*2.74±0.17*CYFR21-1（ng/L）6.47±1.32 5.02±0.98*3.88±0.62*2.25±0.25*6.51±1.30 5.06±1.02*3.85±0.65*2.27±0.19*

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（%）

2.4 兩組生存時(shí)間和生存率比較 A組生存時(shí)間（6.12±0.75）月、生存率70.59%（36/51），B組生存時(shí)間（6.08±0.78）月、生存率66.67%（34/51），兩組生存時(shí)間、生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

SCLC是一種起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，具有增殖速度快、早期廣泛轉(zhuǎn)移、高度侵襲等特征［6］。臨床尚未明確該病病因及發(fā)病機(jī)制，僅認(rèn)為與吸煙、職業(yè)致癌因子、空氣污染、電離輻射、飲食、遺傳和基因改變等因素具有一定相關(guān)性［7］。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，60%～88%的SCLC患者初次確診就已存在腦、肝、骨或腎上腺等轉(zhuǎn)移，僅有約1/3的患者病灶組織局限于肺內(nèi)［8］。SCLC分期可分為局限期與廣泛期兩種，前者5年生存率為6.8%～11.0%，而后者5年生存率僅為1.3%～1.9%?；诖?，盡早實(shí)施有效治療是延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵。臨床上針對(duì)該病初始治療主要選擇標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，但初治者在一線化療藥物治療過(guò)程中極易出現(xiàn)獲得性耐藥等情況，并且有70%～80%的患者在治療后數(shù)月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)等，即一線化療方案對(duì)其無(wú)效［9］。在此情況下，尋求更有效的二線治療方案迫在眉睫，對(duì)減輕臨床癥狀及改善患者生存質(zhì)量具有重要意義。

伊立替康為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，是一類(lèi)能抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性的化合物［10］。順鉑為細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，可通過(guò)破壞DNA起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。李殿明等［11］研究顯示，伊立替康聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)SCLC的ORR約為53.8%，提示伊立替康聯(lián)合順鉑治療能有效控制患者的病情進(jìn)展；但該研究的不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，納入的22例患者中，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少17例、惡心嘔吐13例、腹瀉12例、肝腎功能損傷5例，提示伊立替康的不良反應(yīng)較大。另外，李東方等［12］通過(guò)比較多西紫杉醇聯(lián)合順鉑與伊立替康聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)、耐藥型SCLC的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其生存時(shí)間相似，說(shuō)明多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療的療效不劣于伊立替康聯(lián)合順鉑方案。本研究結(jié)果顯示，兩組化療療效中的ORR、DCR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但A組在Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)中白細(xì)胞減少、血小板減少、延遲性腹瀉、惡心嘔吐發(fā)生率低于B組，在Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)中血小板減少、延遲性腹瀉發(fā)生率低于B組，提示多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療的不良反應(yīng)更少，安全性更高，患者也更容易接受。

多西紫杉醇是一種半合成的紫杉醇衍生物，其作用機(jī)制在于抑制微管的解聚及影響細(xì)胞的有絲分裂。在病灶組織中，三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）和一些輔助蛋白因子可與β-微管蛋白結(jié)合，完成細(xì)胞內(nèi)微管聚合；而細(xì)胞中存在的多西紫杉醇可優(yōu)先與β-微管蛋白結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)微管聚合缺少GTP及輔助蛋白因子，這些成分的缺少會(huì)破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程，并使其停滯在G2/M期，最終促使細(xì)胞凋亡［13］。

與順鉑聯(lián)合應(yīng)用能夠使多西紫杉醇的療效更顯著，且骨髓抑制、心肌損傷、延遲性腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率更低。這可能與多西紫杉醇聯(lián)合順鉑可使藥物代謝更快、蓄積更少有關(guān)，也可能與粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、營(yíng)養(yǎng)支持治療的使用相關(guān)［6］。綜上所述，多西紫杉醇與伊立替康分別聯(lián)合順鉑均可有效治療復(fù)發(fā)、耐藥型SCLC，且療效相似；而多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療的不良反應(yīng)更輕，患者更容易耐受。但因本研究樣本量小，可能存在一定偏差，尚需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。