李會敏，左新河，△，趙 勇

1 湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430061；2 湖北省中醫(yī)院

甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）是臨床常見的內(nèi)分泌疾病之一，是指血液循環(huán)中甲狀腺激素過多引起的以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征［1］。臨床多表現(xiàn)為心慌、心動過速、怕熱、夜汗多、食欲亢進、消瘦、易乏力、眼球突出、易激惹等癥狀。臨床最常見者為Graves病，約占全部甲亢病患者的85%。本病多發(fā)生于女性，青年患者居多。近年來中醫(yī)藥治療甲亢的優(yōu)勢日益突顯，中藥治療甲亢的研究報道日漸增多，為總結(jié)其組方用藥規(guī)律，本研究基于中國中醫(yī)科學院中藥研究所新藥設計課題組開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），搜集和篩選中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學服務系統(tǒng)（CBM）、萬方醫(yī)學網(wǎng)中近10 年中醫(yī)藥治療甲亢的文獻，建立方劑數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計分析用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來源進入CNKI、CBM、萬方檢索頁面，選擇“高級檢索”選項，輸入檢索詞“甲亢”或“甲狀腺功能亢進癥”合并”治療”，檢索項選“主題”，匹配項選“模糊”，排序方式選“時間”，檢索期限為2008年1月1日至2018年12月31日，其余設為默認。檢索到與“甲亢”或“甲狀腺功能亢進癥”相關(guān)文獻共5094條。

1.2 納入標準選擇中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合臨床治療甲亢的相關(guān)文獻，以及專家學術(shù)思想研究、經(jīng)驗總結(jié)等文章中含有對甲亢進行辨證論治并提供具體治療方劑的文獻。

1.3 排除標準1）一稿多投文獻只按1 篇選用，其余重復者均刪除；2）文獻綜述中重復提及或?qū)嶒炑芯恐兄貜统霈F(xiàn)相同方劑文獻；3）方劑具體藥物組成及劑量不完整文獻。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立及數(shù)據(jù)分析依據(jù)上述納入及排除標準，5094 篇相關(guān)文獻中篩選出符合條件的文獻，整理后得到210 首方劑，記作210 條數(shù)據(jù)記錄。進入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的平臺管理模塊中的“方劑管理”，采取1人錄入，1人核對方式，將整理好的210 首方劑逐一錄入系統(tǒng)，建立甲亢方劑數(shù)據(jù)庫。然后進入系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析模塊中的“方劑分析”，對數(shù)據(jù)庫中210 首方劑進行用藥頻次、組方規(guī)律及新方分析。

1.5 用藥頻次分析對210首方劑中的249味中藥進行“頻次統(tǒng)計”，并將藥物按使用頻次從高到低進行排序。

1.6 組方規(guī)律分析對210 首方劑進行“組方規(guī)律”分析，將“支持度個數(shù)”設置為25，置信度設置為0.6。

1.7 基于改進互信息法的藥物間的關(guān)聯(lián)度分析根據(jù)納入的甲亢方劑數(shù)量，結(jié)合不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預讀及經(jīng)驗判斷，將相關(guān)系數(shù)設為6，懲罰系數(shù)設為2，進行藥物聚類分析。藥物關(guān)聯(lián)度高的兩種藥物稱之為“藥對”。分析后得到249味藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.6 以上的藥對進行列表。

1.8 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析以改進互信息法的分析結(jié)果為基礎，通過復雜系統(tǒng)熵聚類核心組合分析，在上訴懲罰系數(shù)與相關(guān)系數(shù)的約束下，演化出核心組合。

1.9 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析在“1.8”項下核心組合分析的基礎上，基于熵層次聚類分析，挖掘得到能聚類成新處方的組合，其中兩兩對應的組合可聚合形成治療甲亢的新處方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次治療甲亢方劑中使用頻次在20次以上的中藥共38味，見表1。

表1 用藥頻次≥20次的中藥

2.2 組方規(guī)律應用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度設為“25”（表示至少出現(xiàn)在25 首方劑中，占有效方劑比約10%），置信度為0.6，得到常用藥對27個，關(guān)聯(lián)規(guī)則組方規(guī)律中出現(xiàn)頻度較高的有“浙貝母-夏枯草”“夏枯草-白芍”“夏枯草-玄參”“白芍-柴胡”，見表2—3及圖1。

表2 治療甲亢常用藥對

2.3 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合選擇“新方分析”，相關(guān)度為6，懲罰度為3，點擊聚類提取組合，可得到5組核心組合，進一步聚類，提取出5首新方，見表4—5，圖2—3。

表3 支持度為25、置信度為0.6的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖1 治療甲亢常用藥對網(wǎng)絡圖

表4 核心組合

表5 基于熵層次聚類的治療甲亢的新方組合

圖2 核心組合網(wǎng)絡圖

圖3 基于熵層次聚類的治療甲亢的新方組合網(wǎng)絡圖

2.4 四氣、五味、歸經(jīng)四氣頻次占比從高到低依次是寒（49.84%）、溫（24.66%）、平（18.94%）、涼（6.14%）、熱（0.42%）；五味頻次占比從高到低依次是苦（35.16%）、甘（32.11%）、辛（19.26%）、咸（6.27%）、酸（5.69%）、澀（1.51%）；歸經(jīng)主要為肝經(jīng)，其次依次是肺經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)等，見圖4。

圖4 藥物歸經(jīng)

3 討論

中醫(yī)認為甲亢屬“癭病”“癭氣”等范疇。巢元方《諸病源候論》中記載“癭者，由憂恚氣結(jié)所生”。多認為與情志變化、飲食起居、外邪侵襲、體質(zhì)因素等相關(guān)。病機為肝失疏泄、氣機郁滯、氣郁化火、火熱耗氣傷津，以陰虛或氣虛或氣陰兩虛為本，氣滯、火旺、血瘀、痰凝為標。

甲亢的中醫(yī)辨證分型，眾多醫(yī)家有自己的見解，尚未完全統(tǒng)一。陳如泉［2］教授將辨治甲亢分為主病辨證、兼證辨識及分階段辨證。主病辨證分為肝火亢盛證、陰虛陽亢證、氣陰兩虛證。治以龍膽瀉肝湯清肝瀉火、二至丸合一貫煎滋陰潛陽、生脈散合牡蠣散加減益氣養(yǎng)陰。兼證分為：胃火熾盛證、痰氣瘀結(jié)證、肝風內(nèi)動證、肝郁氣滯證。分階段辨證，第一階段（治療控制期）：調(diào)肝理氣，降火救陰；第二階段（治療減量期）：清熱降火，軟堅散結(jié)；第三階段（治療維持期）：氣陰雙補，軟堅散結(jié)。林蘭教授［3］將該病分為氣滯痰凝、陰虛陽亢、陰虛動風和氣陰兩虛4 個證型，強調(diào)應靈活辨治，并發(fā)現(xiàn)甲亢患者中陰虛陽亢證型最多見，以滋陰潛陽、化痰散結(jié)法為甲亢基本治法。因此在大量臨床資料及醫(yī)案的基礎上，對中藥治療甲亢的用藥規(guī)律進行分析，能為臨床用藥提供一定指導，從而提高甲亢的中醫(yī)藥治療效果。

通過中醫(yī)傳承輔助平臺對納入的治療甲亢的210 首方劑進行藥物頻次分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物頻次≥20 的38 味藥物中前10 味藥物分別為夏枯草、白芍、柴胡、浙貝母、黃芪、生地黃、玄參、茯苓、麥冬、甘草，以疏肝健脾、清肝涼血、化痰散結(jié)、益氣養(yǎng)陰為主，其中白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽?，F(xiàn)代藥理研究［4-5］表明，芍藥中主要成分單萜及苷類、黃酮具有保肝、消炎鎮(zhèn)痛作用，白芍總苷有調(diào)節(jié)免疫、護肝作用［5］；白芍、柴胡、甘草取逍遙散之意，疏肝解郁；白芍與生地黃、玄參、麥冬配伍滋陰清熱；夏枯草，味苦、辛，性寒，入肝經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“主瘰疬”“散癭結(jié)”，具有調(diào)節(jié)機體免疫、護肝、縮小甲狀腺腫大作用［6-7］。夏枯草與浙貝母、黃芪、茯苓配伍化痰軟堅、健脾益氣；黃芪歸腎、脾、肝經(jīng)，有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、保肝作用［8］。此外，對35 味藥物進行藥物歸經(jīng)分析，發(fā)現(xiàn)歸肝經(jīng)藥物占比最大為25.4%，其次為歸肺經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)藥物。說明甲亢的中藥治療符合癭病從肝論治的治療原則，甲亢與肝密切相關(guān)。肝為風木臟，喜升發(fā)條達惡抑郁，情志失調(diào)，肝失條達，氣郁化火，灼津成痰，阻滯脈絡，痰氣交阻，發(fā)為癭腫。再者，甲狀腺位于肝經(jīng)所過之處，中醫(yī)學把甲亢多歸結(jié)于肝火所致。葉天士《臨證指南醫(yī)案?肝風》中提出“肝體陰而用陽”，肝體即肝血，芍藥養(yǎng)肝柔肝，肝氣為陽，柴胡疏泄，肝體得以濡養(yǎng)，肝氣得以正常疏泄。所以在運用疏肝解郁藥時需要配伍養(yǎng)肝血、補肝陰的藥物。藥物分析發(fā)現(xiàn)四氣多以寒為主；五味多以苦味為主。

本研究發(fā)現(xiàn)，常用藥對組合頻度較高的有“浙貝母-夏枯草”“夏枯草-白芍”“夏枯草-玄參”“白芍-柴胡”“夏枯草-柴胡”，常用配伍藥物多具有清肝瀉火、疏肝解郁、化痰散結(jié)、柔肝滋陰的作用。關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.6 以上的藥對可相互糾正其偏性，緩和其毒性或有相輔相成的作用，在中藥配伍中有重要地位。本研究中249 味藥物兩兩之間關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.6以上的藥對共4對。五味子→麥冬，玄參→夏枯草，牡蠣→夏枯草，浙貝母→夏枯草，重在益氣養(yǎng)陰、從肝論治。五味子、麥冬取生脈散之意，麥冬止汗，潤肺滋水，清心瀉熱，五味子酸溫，收耗散之氣，印證了甲亢多表現(xiàn)為氣陰兩虛［2-3］，初期肝郁痰凝，需疏肝化痰散結(jié)，進展期氣郁化火，肝火亢盛，火熱迫津外泄，熱擾心神，故多汗、心悸。甲亢病程較長，遷延難愈，故后期氣陰兩虛與甲亢的主要證型大致相符。

本研究共演化出10 個核心組合，進一步演化出5 個新處方：新方1 為五味子、麥冬、太子參、香附，益氣養(yǎng)陰，用于甲亢氣陰兩虛及甲亢后期；新方2 主要為黨參、黃芪、白術(shù)、澤瀉、茯苓、牡丹皮等，健脾益氣、清熱利水為主，使肝經(jīng)濕熱之邪從小便而去，脾運化失調(diào)，故佐以健脾益氣；新方3熟地黃、懷山藥、山萸肉、肉桂，補肝腎為主；新方4 枳殼、僵蠶、紅花、青皮、柴胡、海藻，疏肝行氣、活血通絡散結(jié)，適用于甲狀腺腫大、甲狀腺相關(guān)眼病或合并脛前黏液性水腫，其中柴胡疏肝，枳殼、青皮行氣解郁，紅花活血通經(jīng)，海藻軟堅散結(jié)，僵蠶散結(jié)，而蟲類藥善于剔除滯痰凝瘀，陳如泉教授認為蟲類藥當中病即止，避免動血耗氣［9］。新方5玄參、生姜、夏枯草、浙貝母，清熱化痰軟堅、活血散結(jié)，用于甲狀腺腫大患者。

藥物核心組合及新處方符合甲亢分型論治、分階段論治的特點。應用中醫(yī)傳承輔助平臺不僅可總結(jié)某一疾病治療方劑的組方用藥規(guī)律，還可發(fā)現(xiàn)潛在的藥物組合和候選新方，為進一步篩選處方提供參考和指導［10-12］。本研究分析了甲亢的用藥規(guī)律，結(jié)果符合甲亢的病機特點。但此分析尚未對不同證型的甲亢用藥規(guī)律進行分類論述，核心組合及候選新方的臨床應用價值也有待臨床進一步評價，因此期待更多學者完善相關(guān)研究，為甲亢中醫(yī)藥臨床治療提供更多的依據(jù)與指導。