丁學(xué)鋒，李紅生，毛宏亮，溫鵬軍，謝洪霞，魏旭升

酒泉市人民醫(yī)院腫瘤科，甘肅酒泉735000

早期乳腺癌的主要治療方式之一為保乳術(shù)聯(lián)合術(shù)后全乳腺照射（whole breast irradiation，WBI），保乳手術(shù)術(shù)后接受乳腺照射已被證明可將早期乳腺癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低一半，將乳腺癌相關(guān)病死率降低1/6。目前，臨床主要采用的放療方法為WBI，但大量研究表明，多數(shù)乳腺癌的局部復(fù)發(fā)病灶為原發(fā)腫瘤部位。因此，較短時(shí)間內(nèi)在乳腺局部給予較高劑量的加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）的局部控制率較好，且治療時(shí)間短，不良反應(yīng)小，其作為一種新型放療技術(shù)正逐漸受到臨床關(guān)注。但APBI對(duì)患者有嚴(yán)格篩選標(biāo)準(zhǔn)，目前關(guān)于APBI的報(bào)道大多是國(guó)外的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)仍在不斷完善中。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于APBI對(duì)早期乳腺癌術(shù)后患者臨床療效及安全性的研究較少，因此，本研究對(duì)已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，對(duì)WBI與APBI對(duì)早期乳腺癌術(shù)后患者的療效和安全性進(jìn)行Meta分析，以期為臨床早期乳腺癌術(shù)后放療方案提供參考，進(jìn)一步促進(jìn)國(guó)內(nèi)APBI對(duì)早期乳腺癌治療的研究。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究采用自由詞的方法，通過(guò)計(jì)算機(jī)在PubMed、The Cochrane Library、CNKI、維普和萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2005年1月1日至2020年10月30日，必要時(shí)可根據(jù)參考資料追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞為“乳腺癌”“全乳”“全乳放療”，英文檢索詞為“breast tumour”“breastcarcinoma”“breastcancer”“breastneoplasms”“radiotherapy”“radiation therapy”“breastconserving surgery”“l(fā)umpectomy”“partial breastirradiation”“accelerated partial breast irradiation”“APBI”“brachytherapy”“multicatheter brachytherapy”“balloon brachytherapy”“IORT”“adjuvant therapy”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開發(fā)表的中文、英文文獻(xiàn)，研究類型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），均采用雙盲法。②納入的研究對(duì)象的性別、種族和地域均不限制，患者均符合早期乳腺癌保乳手術(shù)及術(shù)后放療的臨床診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)，參照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》《Early breast cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up》《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer》《Radiation therapy for the whole breast:executive summary of an American Society for Radiation Oncology(ASTRO)evidence-based guideline》等。治療標(biāo)準(zhǔn)雖然在所納入文獻(xiàn)的試驗(yàn)期間被多次修改，但與早期的治療標(biāo)準(zhǔn)相比，修改后的治療標(biāo)準(zhǔn)適用范圍逐漸擴(kuò)大，因此，既往研究也可納入分析。③干預(yù)措施為WB（I對(duì)整個(gè)乳房進(jìn)行照射，并向腫瘤床區(qū)域即腫瘤原發(fā)部位放射）或APB（I指單獨(dú)照射腫瘤床區(qū)域，包括近距離放療、術(shù)中放療、三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療等）。④具有評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)和美觀度。療效指標(biāo)包括總生存率、特異性生存率、復(fù)發(fā)率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率等。安全性指標(biāo)主要為不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括急性皮膚毒性、遲發(fā)性皮膚毒性等。采用乳房美容評(píng)分評(píng)估美觀度，包括Poor、Fair、Good、Excellent四個(gè)等級(jí)，如同時(shí)有醫(yī)師評(píng)分和患者自評(píng)，以醫(yī)師評(píng)分為準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型為綜述、病例報(bào)道、體外試驗(yàn)或回顧性分析；②無(wú)對(duì)照組的臨床研究；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④合并其他惡性腫瘤；⑤同時(shí)使用了其他放療方法；⑥研究質(zhì)量較低。

1.3 資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2名經(jīng)過(guò)經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)合格的研究員，按規(guī)范統(tǒng)一的評(píng)價(jià)方法、依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定納入的文獻(xiàn)，不能確定是否納入時(shí)，通過(guò)第三方閱讀核定。2名研究員分別對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，提取納入研究的基本信息、主要結(jié)局指標(biāo)及相關(guān)數(shù)據(jù)，包括題目、作者、發(fā)表年份、治療方法、患者信息、研究分組、臨床療效指標(biāo)、不良反應(yīng)、美容評(píng)分、是否采用分配隱藏、隨訪時(shí)長(zhǎng)及失訪情況等，如遇分歧與第三方討論解決。2名研究員分別、獨(dú)立地采用Cochrane Reviewers’Handbook 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)估所納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，如遇分歧與第三方討論解決，包括：①隨機(jī)分組方法是否合適；②是否分配隱藏；③結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；④失訪/退出及意向性分析；⑤對(duì)于不良反應(yīng)、美容評(píng)分等結(jié)果是否進(jìn)行報(bào)道；⑥其他偏倚來(lái)源，如資金來(lái)源等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件對(duì)篩選的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。采用比值比（odds ratio，OR）作為二分類變量的分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（confidential interval，CI）。采用χ檢驗(yàn)分析研究結(jié)果間的異質(zhì)性，若I≤50%、P﹥0.05，認(rèn)為各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步篩選相關(guān)文獻(xiàn)2234篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)1983篇。經(jīng)閱讀題目和摘要并進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩后，最終共納入12篇文獻(xiàn)，共計(jì)9項(xiàng)RCT，納入的12篇文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，共11 238例女性早期乳腺癌患者。（圖1）

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息

本文共納入9項(xiàng)RCT，均提及分配隱藏，均采用雙盲法，均提及資金來(lái)源。其中7項(xiàng)研究采用隨機(jī)編碼法，1項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究未提及隨機(jī)分組的具體方法，僅1項(xiàng)研究結(jié)果所有數(shù)據(jù)完整。除文獻(xiàn)[14][21]外，其他研究均對(duì)不良反應(yīng)等進(jìn)行了評(píng)估。除文獻(xiàn)[13][14][21]外，其余研究均對(duì)美容評(píng)分進(jìn)行了評(píng)估。（表1）

表1 納入研究的基本信息

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總生存率8項(xiàng)研究報(bào)道了早期乳腺癌患者的總生存率，共11 136例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無(wú)質(zhì)性（I=0%，P=0.62）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者的總生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.00，95%CI：0.99～1.01，P=0.82）。（圖2）

圖2 術(shù)后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者總生存率的Meta分析森林圖

2.3.2 特異性生存率6項(xiàng)研究報(bào)道了早期乳腺癌患者的特異性生存率，共納入9657例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無(wú)質(zhì)性（I=0%，P=0.66）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后接受APBI治療的早期乳腺癌患者的特異性生存率略高于WBI，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.95，95%CI：0.77～1.18，P=0.66）。（圖3）

圖3 術(shù)后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者特異性生存率的Meta分析森林圖

2.3.3 復(fù)發(fā)率9項(xiàng)研究報(bào)道了早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率，共納入11 238例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無(wú)質(zhì)性（I=10%，P=0.35）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后接受APBI治療的早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率高于WBI，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.74，95%CI：0.62～0.89，P=0.001）。（圖4）

圖4 術(shù)后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)率的Meta分析森林圖

2.3.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率3項(xiàng)研究報(bào)道了早期乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，共納入2747例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I=51%，P=0.13）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.00，95%CI：0.51～1.97，P=0.99）。（圖5）

圖5 術(shù)后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的Meta分析森林圖

2.3.5 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率7項(xiàng)研究報(bào)道了早期乳腺癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，共納入6920例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I=0%，P=0.93）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后接受WBI治療的早期乳腺癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率略高于APBI，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.12，95%CI：0.84～1.47，P=0.44）。（圖6）

圖6 術(shù)后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的Meta分析森林圖

2.4 安全性分析

共7項(xiàng)研究報(bào)道了早期乳腺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括急性皮膚毒性和遲發(fā)性皮膚毒性，共納入6848例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，急性皮膚毒性和遲發(fā)性皮膚毒性各研究間均有異質(zhì)性（I=98%、P﹤0.001；I=96%、P﹤0.001），均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后接受WBI治療的早期乳腺癌患者的急性皮膚毒性發(fā)生率略高于APBI，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.44，95%CI：0.77～7.74，P=0.13）；術(shù)后接受WBI治療的早期乳腺癌患者的遲發(fā)性皮膚毒性發(fā)生率明顯低于APBI，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.76，95%CI：0.67～0.87，

P

﹤0.01）。（圖7、圖8）

圖7 術(shù)后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者急性皮膚毒性發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖8 術(shù)后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者遲發(fā)性皮膚毒性發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.5 美容評(píng)分

共6項(xiàng)研究報(bào)道了早期乳腺癌患者的美容評(píng)分，共納入4481例患者。乳房美容評(píng)分分為Poor、Fair、Good、Excellent四個(gè)等級(jí)，采用Poor+Fair、Good+Excellent分組統(tǒng)計(jì)。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間有異質(zhì)性（

I

=95%，

P

﹤0.001）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后接受WBI治療的早期乳腺癌患者不良美容評(píng)分略高于APBI，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.08，95%CI：0.93～1.25，

P

=0.32）。（圖9）

圖9 術(shù)后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者美容評(píng)分的Meta分析森林圖

2.6 發(fā)表偏倚分析

本文納入的9項(xiàng)研究經(jīng)敏感性分析后未提示明顯差別，結(jié)論較為穩(wěn)定、可靠。選取總生存率為指標(biāo)，繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，總生存率的分布顯示基本對(duì)稱，發(fā)表偏倚較小。（圖10）

圖10 總生存率的倒漏斗圖

3 討論

20世紀(jì)70年代，乳腺癌的局部治療從根治性手術(shù)轉(zhuǎn)向了保乳手術(shù)，目前已有20年隨訪數(shù)據(jù)證明，保乳手術(shù)聯(lián)合WBI與乳房切除術(shù)相比，具有等效生存率。APBI以較高的劑量（超過(guò)2 Gy）治療性照射腫瘤原發(fā)部位，治療時(shí)間較WBI可縮短。因此，有研究認(rèn)為，APBI的急性不良反應(yīng)可能較低。早期試驗(yàn)假設(shè)僅有部分乳房受照射時(shí)，乳房的美容效果會(huì)得到改善，并可減輕肺和心臟的不良反應(yīng)。此外，與WBI比較，APBI的放療時(shí)間和治療周期均明顯縮短，提高了患者的便利性，節(jié)約了經(jīng)濟(jì)成本。盡管近年來(lái)對(duì)APBI的研究持續(xù)不斷，許多醫(yī)師臨床在實(shí)踐中仍對(duì)APBI持觀望態(tài)度。近日來(lái)，多項(xiàng)大型、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)公布了多年的隨訪結(jié)果。本文為客觀、系統(tǒng)地評(píng)價(jià)WBI與APBI對(duì)早期乳腺癌患者術(shù)后放療的療效和安全性，對(duì)2005年1月至2020年10月間的所有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索，并嚴(yán)格遵循納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。

Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者的總生存率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），且與術(shù)后接受WBI治療的早期乳腺癌患者相比，術(shù)后接受APBI患者的特異性生存率更高、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更低、急性皮膚毒性更低、不良美容評(píng)分更低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。術(shù)后接受APBI治療的早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率明顯高于WBI，術(shù)后接受WBI治療的早期乳腺癌患者的遲發(fā)性皮膚毒性發(fā)生率明顯低于APBI，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。表明與WBI相比，APBI的腫瘤特異性生存率可能更高，且乳房美容效果可能更好，這可能與各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的納入患者和具體放療方案（劑量和時(shí)間）不同有關(guān)，提示需對(duì)數(shù)據(jù)較好的臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行更深入的分析，探討可能引起差異的原因，并進(jìn)行下一步的臨床試驗(yàn)，以期找出最佳的治療方案。此外，本次研究還存在一定的局限性，數(shù)據(jù)多無(wú)明顯差異，其主要原因?yàn)槲墨I(xiàn)數(shù)較少、文獻(xiàn)的治療方案有較大差異、臨床醫(yī)師對(duì)不良反應(yīng)或美容評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)不一樣等，表明可能還需進(jìn)一步規(guī)范治療方案和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，APBI與WBI對(duì)早期乳腺癌術(shù)后患者的療效相當(dāng)，但目前樣本量較少，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，仍需持續(xù)進(jìn)行大樣本雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)估。