肖 幸 楊夢晨 糜 濤

冠心病是老年糖尿病患者的常見并發(fā)癥，血糖管理對(duì)于該類患者血管病變進(jìn)展的防治非常重要。近年研究顯示，血管內(nèi)皮功能異常在冠心病等血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[1]。鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑是近年備受關(guān)注的一類新型口服降糖藥，除了能降低血糖，還具有降低血壓、改善血脂、減重等功效，具有心血管保護(hù)作用[2]。本研究觀察SGLT2抑制劑對(duì)老年糖尿病合并冠心病患者血管內(nèi)皮功能的影響及臨床療效，為SGLT2抑制劑的臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和分組

選取2018-07-2019-12我院老年科住院的2型糖尿病合并冠心病患者60例，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)相關(guān)疾病診療指南[3,4]。將入組患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為達(dá)格列凈組和對(duì)照組，每組30例，兩組患者一般資料見表1，各指標(biāo)組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲，均簽署知情同意書；(2)當(dāng)前口服非SGLT2抑制劑類降糖藥(可同時(shí)使用胰島素)，治療時(shí)間≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心力衰竭(心功能不全Ⅲ-Ⅳ級(jí))者；(2)急性心肌梗死者；(3)肝腎功能不全者；(4)合并急慢性感染、血液病、惡性腫瘤、風(fēng)濕結(jié)締組織等免疫系統(tǒng)疾病者；(5)近期手術(shù)或創(chuàng)傷者；⑹體重<50kg者。本研究通過華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(批準(zhǔn)文號(hào)S1106)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 研究方法

(1)達(dá)格列凈組，加用達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)1806001)口服，5mg/日，視血糖水平可酌減或停用原口服降糖藥；(2)對(duì)照組，繼續(xù)使用原口服降糖藥，視血糖水平可調(diào)整劑量。除非出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有患者均用藥均持續(xù)24周至隨訪結(jié)束。兩組患者冠心病二級(jí)預(yù)防藥物均維持不變。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1血壓、血糖、血脂水平：觀察比較兩組在入院時(shí)和治療24周后的血壓、糖化血紅蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平。兩組均于藥物治療前一天及療程結(jié)束后第二天上午7∶00左右測量血壓，并取空腹靜脈血，其中：(1)HbAlc糖化血紅蛋白：采用HA-8180 HbAlc分析儀(日本愛科萊)和原產(chǎn)試劑，采用高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行檢測；(2)LDL-C：采用SP-4430生化分析儀(日本愛科萊)和原產(chǎn)試劑，采用日本積水表面活性劑清除法(SUR)進(jìn)行檢測。

1.3.2血管內(nèi)皮功能檢測：觀察比較兩組在入院時(shí)和治療24周后血管內(nèi)皮功能的數(shù)值及血管內(nèi)皮功能異常的人數(shù)。采用EndoPAT-2000檢測儀(以色列Itamar Medical公司)測得反應(yīng)性充血指數(shù)(RHI)，反映一氧化氮依賴性內(nèi)皮功能的變化，以RHI<1.67判斷為血管內(nèi)皮功能異常[5]。檢測前患者禁食4h，并在指定的安靜、溫度受控且光線均勻的房間內(nèi)進(jìn)行檢測，將EndoPAT-2000檢測儀的手指袖套置于受檢者兩只手的中指上，遠(yuǎn)端手指的脈動(dòng)體積變化引起指套中的壓力變化，壓力傳感器感測到該壓力變化并將其傳輸?shù)紼ndo-PAT裝置并記錄。RHI檢測方案為：先進(jìn)行5min基線測量，之后測試臂上的血壓袖帶將被充氣至基線收縮壓之上60mmHg、阻斷血流持續(xù)5min，之后袖帶放氣，放氣后再記錄6min。

1.3.3心血管事件：觀察比較兩組24周內(nèi)主要心血管事件(心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、心臟性死亡)的發(fā)生率。

1.3.4藥物不良反應(yīng)：觀察比較兩組24周內(nèi)低血糖反應(yīng)、嚴(yán)重低血糖事件、低血壓(血壓<90/60mmHg)、消瘦(體重下降，且低于標(biāo)準(zhǔn)體重的10%以上)等藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血壓、血糖、血脂水平比較

兩組患者入院時(shí)及治療24周后血壓、HbA1c、LDL-C水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 入院時(shí)和治療24周后兩組血壓、血糖、血脂水平的比較

2.2 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較

入院時(shí)兩組的血管內(nèi)皮功能RHI值、血管內(nèi)皮功能異常(RHI<1.67)人數(shù)百分比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。24周時(shí)達(dá)格列凈組血管內(nèi)皮功能RHI值高于對(duì)照組、血管內(nèi)皮功能異常百分比低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 入院時(shí)和治療24周后兩組血管內(nèi)皮功能的比較

2.3 24周內(nèi)主要心血管事件比較

達(dá)格列凈組心絞痛、心肌梗死、心力衰竭的事件總發(fā)生率少于對(duì)照組(χ2=4.39,P<0.05)。見表4。

表4 24周內(nèi)兩組主要心血管事件比較(n，%)

2.4 24周內(nèi)藥物相關(guān)不良事件比較

達(dá)格列凈組和對(duì)照組各觀察到2次低血糖反應(yīng)，但無嚴(yán)重低血糖、低血壓及消瘦事件發(fā)生。達(dá)格列凈組有3例報(bào)告血壓較用藥前下降，但均未低于90/60mmHg，酌減降壓藥物后均繼續(xù)服用達(dá)格列凈。兩組藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

對(duì)于有糖尿病基礎(chǔ)的冠心病患者，血糖管理是治療重點(diǎn)。傳統(tǒng)的口服降糖藥主要是通過控制血糖達(dá)標(biāo)來降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，僅二甲雙胍可能具有額外的心血管獲益[6]。SGLT2抑制劑是近年出現(xiàn)的一類新型口服降糖藥，具有降糖以外的降壓、改善血脂、降低尿酸、減重等作用[1]。近年EMPA-REG、DECLARE等國際多中心臨床研究進(jìn)一步顯示[7,8]，SGLT2抑制劑可降低糖尿病合并冠心病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，具有心血管保護(hù)作用。本研究也顯示，治療24周后達(dá)格列凈組患者心絞痛、心力衰竭事件數(shù)發(fā)生率低于對(duì)照組。這些證據(jù)表明，對(duì)于糖尿病合并冠心病患者，降糖治療應(yīng)優(yōu)先選擇SGLT2抑制劑。

血管內(nèi)皮功能異常在血管相關(guān)疾病的早期即出現(xiàn)，并貫穿全程。最新研究顯示，血管內(nèi)皮功能異?？赡苁枪谛牟〉姆莻鹘y(tǒng)危險(xiǎn)因素之一，獨(dú)立于年齡、血壓、血脂等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，并可預(yù)測心血管不良事件、心肌梗死面積等[9,10,11]。反應(yīng)性RHI是目前公認(rèn)的判斷血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)[12]，相關(guān)檢測技術(shù)近年方開始在國內(nèi)應(yīng)用。本研究發(fā)現(xiàn)：在糖尿病合并冠心病、且多數(shù)已接受相關(guān)藥物治療的老年人群，存在血管內(nèi)皮功能異常(RHI<1.67)的比例仍達(dá)到約40%。說明傳統(tǒng)藥物對(duì)血管內(nèi)皮功能的改善作用可能有限，以此為靶點(diǎn)尋找新干預(yù)措施有望進(jìn)一步改善預(yù)后。達(dá)格列凈組患者在治療24周后，RHI異?；颊呷藬?shù)較前顯著減少，表明SGLT2抑制劑可保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

目前認(rèn)為，SGLT2抑制劑的心血管獲益不能通過其小幅降糖、降壓、減重作用來解釋[2]，可能具有其它機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組患者治療24周后，血管內(nèi)皮功能RHI值總體較前升高，部分患者血管內(nèi)皮功能異常得以糾正，期間發(fā)生的心血管事件數(shù)低于對(duì)照組。達(dá)格列凈組的血壓、血糖、血脂水平也有所下降，但幅度較輕，與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合分析本研究和國外相關(guān)研究的證據(jù)[13,14]，提示達(dá)格列凈具有改善血管內(nèi)皮功能的作用，并推測內(nèi)皮功能的改善是心血管事件減少的原因之一。有基礎(chǔ)研究顯示SGLT2抑制劑可抑制血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[15]、優(yōu)化心肌細(xì)胞能量代謝[16]、改善血流動(dòng)力學(xué)[17]，但其改善血管內(nèi)皮功能的具體機(jī)制尚有待探明。

老年人群降糖應(yīng)時(shí)刻關(guān)注安全性，即使一次低血糖事件的打擊也可能是嚴(yán)重的。本研究中兩組均觀察到有偶發(fā)的低血糖反應(yīng)，但未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件；達(dá)格列凈組未觀察到低血壓和消瘦事件，未發(fā)生因血壓或體重下降需停藥的情況。說明達(dá)格列凈(5mg/日)用于老年人群降糖總體安全，但藥物切換時(shí)密切監(jiān)測血糖是必要的。

綜上所述，達(dá)格列凈可安全有效用于糖尿病合并冠心病老年患者，對(duì)血壓、血糖、血脂水平均具有調(diào)節(jié)作用，還可以改善患者血管內(nèi)皮功能。

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