裴曉燕 楊永華 趙 偉 張 園 李 珍 溫 晶 田洪青

山東第一醫(yī)科大學附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟南，250022

青霉素一直是治療梅毒的一線藥物。臨床上青霉素8%的過敏率、肌肉注射帶來的痛苦、梅毒發(fā)病率的逐年上升和梅毒螺旋體耐藥情況的不斷加重、缺乏合適的二線藥物等一直是臨床治療的難題。頭孢曲松作為三代頭孢菌素，對梅毒的治療效果已經(jīng)得到了證實。頭孢克肟是第三代口服頭孢菌素，可用于淋病、泌尿生殖系統(tǒng)感染的治療，其抗菌譜和藥代動力學與頭孢曲松類似。本試驗將對頭孢克肟治療早期梅毒的療效進行評價。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究選取2018年5月至2020年4月在本院性病門診診治的早期顯性梅毒患者作為研究對象。納入標準：(1)有不安全性行為史或多性伴史，或性伴有梅毒病史或不安全性行為史；(2)有疑似一期或二期梅毒臨床表現(xiàn)；(3)TRUST陽性且滴度≥1∶4，TPPA陽性；(4)青霉素皮試陰性。排除標準：(1)青霉素過敏史；(2)近兩周內(nèi)應用過抗生素；(3)肝腎功能不全；(4)孕婦；(5)依從性差；(6)16歲以下患者。在獲取患者知情同意后，隨機分為實驗組和對照組。

1.2 治療方法 實驗組：口服頭孢克肟(珠海金鴻藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20090284)，每次100 mg，每日2次，連續(xù)服用15天。對照組：注射用芐星青霉素(石藥集團中諾藥業(yè)有限公司，國藥準字H20033291)240萬單位，分雙側(cè)臀部肌內(nèi)注射，每周1次，共2次。

1.3 觀察指標及療效判定標準 治療后每3個月復診一次。觀察指標：(1)皮疹消退情況和完全消退時間；(2)血清學檢測結(jié)果；(3)不良反應。療效判定標準：(1)治愈：皮疹消退，TRUST滴度轉(zhuǎn)陰或下降在4倍或以上；(2)治療失?。何催_到治愈標準者。

1.4 統(tǒng)計學方法 全文研究數(shù)據(jù)均嚴格錄入SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗。P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

共收集患者60例，每組30例，實驗組年齡17～66歲，平均(37.77±14.03)歲；對照組年齡范圍18～69歲，平均(38.07±14.49)歲，經(jīng)t檢驗，P>0.05；實驗組患者中一期梅毒18例，二期梅毒12例；對照組中顯性梅毒一期梅毒13例，二期梅毒17例。分析兩組患者的年齡、性別比例、疾病分期等數(shù)據(jù)，兩組之間無顯著差別(P>0.05)(表1)。兩組患者同時患有的其他疾病主要包括衣原體感染、尖銳濕疣、淋病等。

表1 兩組患者基本資料

實驗組治愈率83.3%低于對照組治愈率90.0%，經(jīng)卡方驗證P>0.05，兩者無統(tǒng)計學差異(表2)。兩組患者經(jīng)治療后3個月、6個月、9個月、12個月TRUST滴度轉(zhuǎn)陰率經(jīng)卡方驗證后，P>0.05，即兩組患者的TRUST滴度轉(zhuǎn)陰率無統(tǒng)計學差異(表3)。

表2 兩組患者治愈率對比(例,%)

表3 兩組患者TRUST滴度轉(zhuǎn)陰率比較(例,%)

實驗組及對照組皮疹消退平均時間分別為(18.17±2.13)天、(17.00±2.68)天，兩組經(jīng)t檢驗(t=1.671)無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在治療過程中,實驗組有1例患者發(fā)生了消化道癥狀，表現(xiàn)為惡心、嘔吐；對照組2例患者發(fā)生了吉海反應，以發(fā)熱、頭痛為主要表現(xiàn)，另1例患者治療后有腹瀉表現(xiàn)。兩組不良反應發(fā)生率分別為3.3%、10.0%，經(jīng)卡方檢驗后(χ2=1.071)，P>0.05，無統(tǒng)計學意義(表4)。

3 討論

目前國內(nèi)尚未見頭孢克肟治療早期梅毒相關報道，國外已經(jīng)有頭孢克肟治療早期梅毒(包括妊娠梅毒在內(nèi))的二期臨床試驗[1,2]。頭孢克肟是一種口服第三代頭孢菌素，其活性譜與頭孢曲松類似。上世紀80年代，即有學者發(fā)現(xiàn)頭孢曲松對梅毒兔模型體內(nèi)的梅毒螺旋體有抑制作用[3]。體外試驗顯示頭孢曲松對梅毒螺旋體的最小抑菌濃度為0.006 μg/mL，這種水平的血藥濃度對頭孢曲松來說是非常容易達到的。近年來關于頭孢曲松對早期梅毒較好的治療效果已經(jīng)被多個臨床研究和體外試驗報道，可作為青霉素G的替代藥物。多個比較頭孢曲松與芐星青霉素治療早期梅毒療效的研究表明，與BPG相比，頭孢曲松對無癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的二期梅毒、HIV感染者或孕婦等特殊人群的梅毒以及BPG治療失敗梅毒有更好的治療效果。Marra等[4]發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松在腦脊液中濃度高于青霉素。因此，頭孢曲松可能是治療神經(jīng)梅毒的良好選擇。實際上，芐星青霉素和普魯卡因青霉素很難通過血腦屏障，因此臨床上用水劑青霉素來治療神經(jīng)梅毒。在Cao等[5]進行的關于評價頭孢曲松和芐星青霉素G在中國江蘇地區(qū)治療早期梅毒的多中心研究中，在兩組非妊娠且免疫能力正常的早期梅毒患者中分別進行連續(xù)10天注射頭孢曲松與每周注射BPG(每周1次，共2周)的治療，比較兩組患者RPR抗體滴度的下降情況，結(jié)果表明頭孢曲松治療方案在未懷孕、有免疫能力的早期梅毒患者中并不劣于BPG；在6個月和12個月的隨訪中，頭孢曲松組二期梅毒患者的血清學應答率明顯高于BPG組。關于這一點，有研究表明頭孢曲松對神經(jīng)梅毒的所有表現(xiàn)均有效，包括無癥狀病例[6-8]。同時也有其他研究顯示有高達30%～40%的梅毒患者在感染早期會表現(xiàn)出梅毒螺旋體侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的證據(jù)[9]，也許這就是為什么在頭孢曲松的血清應答率會高于BPG。最近一項綜述顯示[10]，每日注射頭孢曲松對妊娠梅毒患者來說是一種可考慮的替代治療方法，而且頭孢曲松治療對梅毒，尤其是神經(jīng)梅毒良好的治療效果也已被多次報道?？紤]到頭孢克肟與頭孢曲松的藥代動力學相似性及其在孕婦治療中的安全性，頭孢克肟或許會成為治療早期梅毒的可行選擇。

Lukehart未發(fā)表的兔子實驗結(jié)果表明，在早期梅毒感染期間，頭孢克肟可對梅毒螺旋體產(chǎn)生抑制作用。頭孢克肟主要分布于細胞外液中，系統(tǒng)用藥后可經(jīng)膽道排泄[11]。頭孢克肟已被證明可用于孕婦尿路感染的治療，在羊水中檢出頭孢克肟為(0.85±0.42)μg/mL[12]，大約是梅毒螺旋體的最低抑菌濃度水平的2倍。頭孢克肟有很高的羊水通過率，因此可以考慮在涉及到細胞膜和胎盤的感染條件下作為治療藥物使用，如用于治療感染梅毒的孕婦以預防先天梅毒。頭孢克肟也常用于治療淋病。近年的一項meta分析[13]所收集的證據(jù)表明，與氟喹諾酮相比，頭孢克肟是治療淋病感染的有效選擇，成功率超過98%。頭孢克肟半衰期較長，平均3～4小時，口服單劑量頭孢克肟400 mg，血藥濃度在4小時內(nèi)最高為4.84 μg/mL，12 h后血藥濃度依然高于1.0 μg/mL。大約50%的吸收劑量在24小時內(nèi)經(jīng)腎臟排出，約10%通過膽汁排出[14]。

本研究結(jié)果顯示實驗組治愈率83.3%低于對照組治愈率90.0%，P>0.05，兩者無統(tǒng)計學差異，即頭孢克肟可有效治療早期梅毒，兩組的皮疹消退平均時間及不良反應發(fā)生率經(jīng)檢驗P>0.05，無統(tǒng)計學差異；在治療3個月時TRUST轉(zhuǎn)陰率均為0，頭孢克肟組在6個月、9個月、12個月時的TRUST轉(zhuǎn)陰率均高于BPG組，P>0.05，兩者無統(tǒng)計學差異。

本實驗證明了頭孢克肟確實可用于治療早期梅毒。但由于本研究中樣本量較少，得出的兩組治療有效率、治愈率等藥效評價指標的數(shù)據(jù)可能存在一定誤差。在本研究對TRUST轉(zhuǎn)陰率的統(tǒng)計和檢測僅截止到治療后12個月，因此所得出TRUST轉(zhuǎn)陰率也存在一定誤差；本研究中未納入妊娠梅毒患者，因此無法判斷兩者對妊娠梅毒的治療效果。