周關(guān)子騫，許長(zhǎng)寶

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，河南鄭州 450014)

泌尿系結(jié)石是一種慢性代謝性疾病，草酸鈣結(jié)石是臨床上最常見(jiàn)的結(jié)石成分類型[1-2]。24 h尿液代謝是人體代謝變化在尿液中的集中反映，它包含了結(jié)石形成和生長(zhǎng)時(shí)的泌尿環(huán)境信息，結(jié)合結(jié)石成分分析，有助于給予患者針對(duì)性的治療及預(yù)防策略[3-4]，而大量研究顯示草酸鈣結(jié)石患者中低枸櫞酸尿最常見(jiàn)的尿代謝異常之一[5-6]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是指多種代謝紊亂在體內(nèi)同時(shí)存在的病理狀態(tài)，主要包括中央型肥胖、高血壓、糖代謝異常、脂代謝異常[7]，這種集結(jié)狀態(tài)的病理生理學(xué)機(jī)制是胰島素抵抗[8]。有研究表明，尿鈣與體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)之間存在線性相關(guān)[9]；伴有2型糖尿病結(jié)石患者的尿枸櫞酸鹽的過(guò)飽和度顯著高于非糖尿病結(jié)石患者[10]；血脂方面，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)高甘油三酯與低尿pH、高草酸尿和高尿酸尿顯著相關(guān)[11]；而高血壓患者更易發(fā)生低尿pH與尿枸櫞酸鹽排泄降低[12]。在對(duì)整體代謝綜合征的研究上，發(fā)現(xiàn)隨著代謝綜合征子特征的增加，腎結(jié)石的患病風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加[13]。由此可見(jiàn)，MS的確可以從一定程度上影響尿液的代謝環(huán)境，從而影響結(jié)石的形成。本文回顧性分析280例泌尿系草酸鈣結(jié)石患者的臨床資料，進(jìn)一步探討草酸鈣結(jié)石患者24 h尿液代謝異常與MS的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料以單純草酸鈣結(jié)石患者為研究對(duì)象，回顧性分析2018年11月至2019年11月于我院收治的280例泌尿系草酸鈣結(jié)石患者的臨床資料，以是否伴有MS分為MS組與非MS組。

MS的確診應(yīng)具備以下任意3項(xiàng)或4項(xiàng)指標(biāo)[7]：①超重和(或)肥胖：BMI≥25.0；②高血糖：空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)≥6.1 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L，和(或)已確診糖尿病并治療者；③高血壓：收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg，和(或)已確診高血壓并治療者；④血脂紊亂：空腹血甘油三酯(triacylglycerol，TG)≥1.7 mmol/L，和(或)空腹血高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)<0.9 mmol/L(男性)或<1.0 mmol/L(女性)。

24 h尿液代謝異常標(biāo)準(zhǔn)參照2019年歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)制定的泌尿系統(tǒng)結(jié)石指南[14]：尿草酸>0.5 mmol/24 h為高草酸尿；尿尿酸>5 mmol/24 h(男性)或>4 mmol/24 h(女性)為高尿酸尿；尿枸櫞酸<1.7 mmol/24 h(男性)或<1.9 mmol/24 h(女性)為低枸櫞酸尿；尿鎂<3.0 mmol/24 h為低鎂尿；尿磷>35 mmol/24 h為高磷尿；尿鈣>5 mmol/24 h為高鈣尿；尿鈉>150 mmol/24 h為高鈉尿；總尿量<2 000 mL/24 h為低尿量?；€數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者尿液收集不全(24 h尿肌酐女性<600 mg，男性<800 mg)，原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能亢進(jìn)、泌尿系解剖結(jié)構(gòu)異常等對(duì)機(jī)體代謝指標(biāo)及結(jié)石患病風(fēng)險(xiǎn)有影響的疾病。

1.2 尿液收集及分析①24 h尿液標(biāo)本收集：收集自入院第二日清晨排空膀胱后至次日同一時(shí)間共24 h內(nèi)所有尿液。所收集尿液裝至密封塑料桶中，防腐劑濃鹽酸按照100∶1進(jìn)行添加，使尿液pH值<1.0。收集完畢后確定尿量，測(cè)量尿比重。②24 h尿液成分分析：本中心使用離子色譜儀ICS-600(賽默飛世爾科技)檢測(cè)24 h尿液中的草酸、枸櫞酸，使用自動(dòng)生化分析儀分析24 h尿液中的肌酐、尿酸、鈉、鈣、磷、鎂。

2 結(jié) 果

2.1 MS組與非MS組結(jié)石負(fù)荷成分比較280例患者均接受經(jīng)皮腎鏡或輸尿管軟鏡手術(shù)治療，術(shù)后結(jié)石標(biāo)本采用紅外光譜自動(dòng)分析系統(tǒng)(天津藍(lán)莫德)進(jìn)行結(jié)石成分分析，篩選出結(jié)石成分僅為草酸鈣(包括一水草酸鈣、二水草酸鈣、混合草酸鈣)的患者(表2)。

表2 MS組與非MS組結(jié)石負(fù)荷及結(jié)石成分比較

2.2 24 h尿代謝分析結(jié)果非MS組低枸櫞酸尿患病率高于MS組(表3)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。除此之外，MS組低尿pH、低尿量、高鈉尿、高草酸尿患病率高于非MS組，MS組高鈣尿、高磷尿、低鎂尿、高尿酸尿患病率低于非MS組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。值得注意的是，在本次研究中，兩個(gè)抑制結(jié)石形成的因素尿枸櫞酸與尿鎂發(fā)生異常的病例分布均表現(xiàn)為非MS組大于MS組。

2.3 低枸櫞酸尿與MS及其子特征的關(guān)系280例患者中，同時(shí)患4種代謝異常者14例，伴低枸櫞酸尿7例(50%)；同時(shí)具有3種代謝異常者60例，伴低枸櫞酸尿39例(65.0%)；同時(shí)具有兩種代謝異常者89例，伴低枸櫞酸尿63例(70.8%)；僅具有1種代謝異常者77例，伴低枸櫞酸尿58例(75.3%)；無(wú)代謝異常者40例，伴低枸櫞酸尿32例(80.0%)。相關(guān)性分析顯示低枸櫞酸尿與MS及高血糖呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05，表4)。

表3 MS組與非MS組各項(xiàng)尿代謝異?；疾÷时容^ [例(%)]

表4 低枸櫞酸尿與MS及其子特征之間的相關(guān)性

2.4 低枸櫞酸尿與MS的風(fēng)險(xiǎn)度分析多因素二元Logistic回歸分析顯示，高血糖是低枸櫞酸尿發(fā)生的保護(hù)因素，與非高血糖患者對(duì)比，高血糖患者發(fā)生低枸櫞酸尿的風(fēng)險(xiǎn)性降低0.498倍(表5)。

表5 低枸櫞酸尿與非低枸櫞酸尿多因素分析

3 討 論

泌尿系結(jié)石的形成與機(jī)體代謝異常密切相關(guān)，機(jī)體代謝紊亂導(dǎo)致尿液中成石危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素的變化集中體現(xiàn)在尿液中，目前24 h尿液分析是作為檢測(cè)這些因素變化最常用的方法之一。有報(bào)道顯示在單一草酸鈣成分的結(jié)石中，低枸櫞酸尿是最常見(jiàn)的尿代謝異常之一[5-6]，本研究中低枸櫞酸尿患病率MS組62.2%，非MS組74.3%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致，且在本研究中均處于最高水平。目前已有大量文獻(xiàn)研究了泌尿系結(jié)石與MS的關(guān)系，DING等[15]通過(guò)對(duì)伴與不伴泌尿系結(jié)石的人群進(jìn)行病理對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，MS能使結(jié)石的患病率顯著增加；LIU等[13]也發(fā)現(xiàn)當(dāng)MS的子特征從1個(gè)遞增至5個(gè)時(shí)，腎結(jié)石的患病風(fēng)險(xiǎn)值(OR)從1.520上升至2.986，但是對(duì)于純草酸鈣結(jié)石患者的MS與24 h尿液代謝異常之間的研究數(shù)據(jù)并不多?；谏鲜霈F(xiàn)狀，本研究探討草酸鈣結(jié)石患者24 h尿液代謝異常與MS的相關(guān)性。

一份來(lái)自美國(guó)的對(duì)伴有腎結(jié)石的糖尿病患者(181例)與非糖尿病患者(936例) 24 h尿液成分的回顧性研究中顯示，糖尿病患者相對(duì)于非糖尿病患者有明顯更高的尿枸櫞酸排泄量，但也包括更高的尿酸、草酸排泄量以及尿酸過(guò)飽和度，同時(shí)還伴隨更低的尿pH[10]；另有一份來(lái)自中國(guó)的對(duì)不伴有腎結(jié)石的糖尿病患者(115例)與非糖尿病患者(423例)24 h尿液成分的研究顯示，糖尿病患者相比于非糖尿病患者有顯著更高的尿量和尿鈣排泄量，以及更低的尿鎂排泄量，但是兩組患者的尿枸櫞酸排泄量未見(jiàn)顯著差異[16]。本研究發(fā)現(xiàn)高血糖與低枸櫞酸尿呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，Logistic回歸顯示高血糖是低枸櫞酸尿的保護(hù)因素，這與前者的研究結(jié)果一致。這意味著從某種程度上來(lái)說(shuō)，適當(dāng)增加血液中葡萄糖的含量可能會(huì)降低低枸櫞酸尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。既往研究顯示糖尿病與尿酸結(jié)石的形成聯(lián)系密切，主要與胰島素抵抗通過(guò)脂毒性、干擾腎管狀細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制等直接降低氨的產(chǎn)生進(jìn)而導(dǎo)致尿pH值降低有關(guān)[17]。而枸櫞酸的重吸收為pH值依賴性，酸性環(huán)境能增高腎小管尿枸櫞酸的重吸收導(dǎo)致尿枸櫞酸排泄量降低。本研究所納入的病例均為草酸鈣結(jié)石，兩組數(shù)據(jù)中低尿pH與高血糖的患病率并不高，這是符合預(yù)期的，但值得注意的是，無(wú)論是MS組還是非MS組，超重和(或)肥胖、高血壓、血脂紊亂均為患病率最高的3種代謝異常，相比之下，高血糖的患病率要遠(yuǎn)低于這三者，這導(dǎo)致高血糖病例數(shù)量的變化對(duì)低枸櫞酸尿發(fā)生的影響貢獻(xiàn)度增加，但這并不能排除高血糖本身的確對(duì)低枸櫞酸尿有影響。一種解釋高血糖與尿枸櫞酸排泄增加有關(guān)的說(shuō)法是由于葡萄糖與枸櫞酸在近端腎小管重吸收的競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制所導(dǎo)致，但具體機(jī)制如何，目前尚無(wú)相關(guān)研究。

目前關(guān)于體重對(duì)于24 h尿液的影響仍有爭(zhēng)議，一項(xiàng)基于中國(guó)漢族人群的針對(duì)體重對(duì)于非結(jié)石患者24 h尿液成分影響的研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)體重患者相比，超重和肥胖患者的尿鉀、尿鎂與尿枸櫞酸鹽排泄顯著增加，但在排除了混雜因素后僅尿鉀水平顯著高于標(biāo)準(zhǔn)體重組[18]。一項(xiàng)對(duì)于1 115例泌尿系結(jié)石患者的回顧性研究顯示，高血壓患者的尿pH、尿鈣以及草酸鈣過(guò)飽和度顯著低于非高血壓患者，多變量因素分析后顯示高血壓患者的尿鈣、尿枸櫞酸較非高血壓患者顯著降低，該項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)高血壓患者的尿酸結(jié)石的比例顯著高于血壓正常的患者[12]，這種情況很可能是由于低枸櫞酸對(duì)尿液的堿化作用減弱所導(dǎo)致，高血壓患者往往在日常飲食中攝入更多的鹽分，且更容易發(fā)生肥胖，而這類患者更有可能相對(duì)于正?；颊甙橛懈嗟墓膊?，比如高脂血癥和糖尿病，這些代謝紊亂又會(huì)進(jìn)一步造成尿液成分的異常，影響結(jié)石的形成，但是目前尚缺乏關(guān)于單純高血壓對(duì)結(jié)石患者24 h尿液影響方面的研究。同樣是一份來(lái)自中國(guó)的對(duì)584例非結(jié)石患者24 h尿液成分的研究顯示：高甘油三酯組患者的尿草酸、尿鉀排泄量增加，高膽固醇組患者的尿鈣、尿鈉、尿氯排泄量增加，低水平高密度脂蛋白組患者的尿枸櫞酸鹽和尿鎂排泄量增加，高水平低密度脂蛋白組患者的尿鈣、尿草酸、尿鈉和尿氯排泄減少，這項(xiàng)研究的有趣之處在于發(fā)現(xiàn)低水平高密度脂蛋白增加了尿枸櫞酸和尿鎂的排泄量[19]。而另一份研究中顯示低水平高密度脂蛋白會(huì)增加腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)[20]。這兩種看似矛盾的結(jié)果目前尚無(wú)相關(guān)的研究能解釋其中潛在的病理生理學(xué)機(jī)制，然而對(duì)于高甘油三酯與高膽固醇人群來(lái)說(shuō)還是應(yīng)該警惕結(jié)石病的發(fā)生。

本研究中未發(fā)現(xiàn)BMI、高血壓和血脂紊亂與低枸櫞酸尿之間的存在具有相關(guān)性，但隨著構(gòu)成因子的增加，低枸櫞酸尿的患病率表現(xiàn)為遞減，這說(shuō)明除高血糖之外的3個(gè)MS的構(gòu)成因素從一定程度上影響了低枸櫞酸尿的發(fā)生。陰性結(jié)果考慮與樣本量不足有一定關(guān)系，也可能是由于不同的研究所選取研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同、對(duì)于24 h尿液的收集儲(chǔ)存方式不同及降壓藥、降糖藥、降脂藥是否還在服用等因素造成的，另外是否有結(jié)石病家族史、飲食方式是否經(jīng)過(guò)校正也可能對(duì)研究結(jié)果造成偏倚。除此之外，本研究中24 h尿代謝異常的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)并非來(lái)源于我國(guó)的指南，這也從一定程度上影響了本次研究結(jié)果的偏倚，這提示我們開展全國(guó)性、多中心的24 h尿液代謝研究以制定符合我國(guó)人群特征的24 h尿液代謝診斷標(biāo)準(zhǔn)需要盡快進(jìn)行，此舉將能對(duì)我國(guó)結(jié)石病病因的診斷及治療提供更為精準(zhǔn)的參照。

盡管如此，已經(jīng)有大量文獻(xiàn)證明MS與泌尿系結(jié)石形成密切相關(guān)，這提醒臨床醫(yī)生在治療泌尿系結(jié)石的同時(shí)要更加注重內(nèi)科疾病的控制和治療，控制好代謝相關(guān)疾病，從一定程度上更好地預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)。