劉景隆　　馬君　　王有滿　　王增玉

[摘要] 目的 觀察美多芭聯(lián)合吡貝地爾緩釋片在治療帕金森病中的臨床效果。 方法 選取2018年9月至2020年3月就診本院的帕金森病Hoehn-Yahr分級Ⅲ級以下的患者64例，隨機(jī)分為研究組、對照組。對照組予美多芭治療，研究組在上述治療上加吡貝地爾緩釋片，90 d 為1個療程。觀察兩組治療前、后臨床療效、UPDRS評分中日常生活能力及運(yùn)動檢查分值變化、不良反應(yīng)。 結(jié)果 研究組臨床療效總有效率90.63%，高于對照組71.88%（P<0.05）;研究組UPDRS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 美多芭聯(lián)合吡貝地爾緩釋片治療帕金森病臨床療效確切，適合臨床應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 美多芭;吡貝地爾緩釋片;帕金森病;臨床療效

[中圖分類號] R742.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）10-0096-03

Clinical observation on madopar combined with piribedil sustained release tablet in the treatment of Parkinson′s disease

LIU Jinglong? ?MA Jun? ?WANG Youman? ?WANG Zengyu

Department of Geriatrics， Department of General Practice， the First People′s Hospital of Xi′ning， Xi′ning? 810000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of madopar combined with piribedil sustained-release tablets in the treatment of Parkinson′s disease. Methods A total of 64 patients with Parkinson's disease below the Hoehn-Yahr grade Ⅲ who were treated in our hospital from September 2018 to March 2020 were selected and randomly divided into a study group and a control group. The control group was given with madopar， and the study group was given piribedil sustained-release tablets based on the above treatment， with 90 days as a course of treatment. Clinical efficacy before and after treatment， changes in the ability of daily activities and exercise test scores in UPDRS scores， and adverse reactions in both groups were observed. Results The total clinical effective rate in the study group was 90.63%， which was higher than 71.88% in the control group（P<0.05）; the UPDRS score in the study group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）; there was no statistically significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Madopar combined with piribedil sustained-release tablets has an exact clinical effect in the treatment of Parkinson′s disease and is suitable for clinical application.

[Key words] Madopar; Piribedil sustained-release tablets; Parkinson′s disease; Curative efficacy

帕金森病（Parkingson′s disease，PD）是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展性的退行性疾病，嚴(yán)重危害患者健康及生存質(zhì)量[1]。目前對PD的病因尚未明確，多認(rèn)為與老化、遺傳及環(huán)境、毒物因素有關(guān)。以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性能力缺失和路易小體形成為主要病理學(xué)特征[2]。臨床上運(yùn)動癥狀主要表現(xiàn)為動作遲緩、震顫、肌強(qiáng)直，非運(yùn)動癥狀以嗅覺減退、便秘、睡眠行為異常和抑郁較常見。在國際運(yùn)動障礙協(xié)會（MDS）最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016年版）》中將帕金森病的特征分解為核心癥狀、支持標(biāo)準(zhǔn)、警示征和絕對排除標(biāo)準(zhǔn)，滿足必要的條件后即可診斷為臨床確診和臨床可能的帕金森病。

帕金森病病情評估以Hoehn-Yahr分級和UPDRS評分最為常用。藥物治療是帕金森病全程管理中的首選方法和手段，用藥原則為盡可能小劑量、較少副作用達(dá)到改善癥狀，強(qiáng)調(diào)個體化用藥。

當(dāng)前臨床應(yīng)用美多芭片治療PD較為普遍，對緩解帕金森癥狀有一定效果，但該藥單一使用療效受限，長期治療易發(fā)生“開-關(guān)現(xiàn)象”“劑末現(xiàn)象”，因此需加強(qiáng)其他治療方案的研究[3]。吡貝地爾緩釋片為非麥角類DR激動劑，歐洲、美國指南推薦用于早發(fā)帕金森且不伴有智能下降的病程初期，其發(fā)生癥狀波動和異動癥的比率低。本研究探討美多芭聯(lián)用吡貝地爾治療帕金森病的臨床效果與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2018年9月～2020年3月就診本院并隨訪的Hoehn-Yahr分級Ⅲ級以下帕金森病患者64例作為研究對象。隨機(jī)分為對照組32例，研究組32例。對照組男18例，女14例;年齡59～81歲，平均（71.25±11.34）歲;病程3～11年，平均（6.41±2.52）年;研究組男17例，女15例;年齡56～79歲，平均（71.57±11.19）歲;病程2～10年，平均（6.67±2.41）年。兩組年齡、性別、病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016年版）》臨床確診和臨床可能的帕金森病。Hoehn-Yahr分級Ⅲ級以下;②無非運(yùn)動癥狀;③近期未接受過手術(shù);④無吸毒史或藥物濫用史;⑤患者或家屬對此次研究知情且同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有腦出血、腦梗死，嚴(yán)重的語言和癡呆癥狀者;②合并有惡性腫瘤;③存在左旋多巴、吡貝地爾禁忌證者[4];④合并有抑郁癥等精神疾病。

1.3方法

對照組應(yīng)用美多芭片（上海羅氏制藥，規(guī)格：0.25/片，批號：SH4728）。用法用量：初始每次62.5 mg、3次/d，根據(jù)臨床情況逐漸增加，不超過250 mg、3次/d。于餐前1 h服藥，如漏服，餐后1.5 h服用。研究組應(yīng)用美多芭片與吡貝地爾緩釋片（LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE法國施維雅，規(guī)格：50 mg/片，國藥準(zhǔn)字J20140064，進(jìn)口藥品注冊證號H20140105）。美多芭片用法劑量同對照組，吡貝地爾緩釋片用法用量為：初始每日1次、每次25 mg，于進(jìn)正餐結(jié)束時吞服，1周后50 mg，1次/d，不超過至50 mg、3次/d（每250 mg左旋多巴大約口服50 mg吡貝地爾）。兩組療程均為90 d。研究期間，兩組均不應(yīng)用其他治療帕金森病的藥物及可能導(dǎo)致藥源性帕金森綜合征的藥物。

1.4觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）[5]分為4部分：精神、情緒、行為部分4個問題（0～16分）、日常生活能力13個問題（0～52分）、運(yùn)動檢查13個問題（0～56 分）、并發(fā)癥11個問題（0～23分）。本研究評分取第2、3部分，即日常生活能力及運(yùn)動檢查，分值區(qū)間0～108分，分值越高代表癥狀越重。觀察兩組治療前、后UPDRS日常生活能力及運(yùn)動檢查分值變化、臨床療效及不良反應(yīng)。臨床療效[6]：以UPDRS評分下降>50%為顯效，20%～50%為有效，<20%為無效。總有效率=有效率+顯效率[7]。不良反應(yīng)包含皮疹、頭暈、惡心、腹瀉、嗜睡、體位性低血壓、精神異常等。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組UPDRS評分比較

治療前，兩組帕金森病UPDRS第2、3部分評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組UPDRS第2、3部分評分均比治療前低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組臨床療效比較

研究組總有效率為90.63%，高于對照組總有效率（71.88%）（P<0.05）。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組日間嗜睡2例，體位性低血壓2例，食欲不振2例、惡心2例，對照組皮膚瘙癢1例、食欲不振2例，惡心1例。兩組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

帕金森病發(fā)病率高，是常見的神經(jīng)變性疾病。隨著病情不斷進(jìn)展，中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元退變，引發(fā)一系列運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀。目前針對PD的治療，仍停留在對癥。以左旋多巴為主的替代用藥是常用藥，也是大于65歲帕金森患者或伴有智能下降帕金森患者的首選治療。美多芭為復(fù)方制劑，其中的左旋多巴是多巴胺的前體物質(zhì)，經(jīng)血腦屏障進(jìn)入到中樞，在多巴脫羧酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，促進(jìn)帕金森病癥狀的好轉(zhuǎn)[8]。芐絲肼為外周多巴脫羧酶抑制劑，可減少多巴胺在外周組織的生成，增加左旋多巴效果，因此采用美多芭片治療帕金森病可起到良好的療效[9-11]。但該種藥物長期使用療效有限，指南中指出，左旋多巴療效隨著病程進(jìn)展以及多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞的丟失而逐步降低[12]。目前多采用低劑量不同作用效應(yīng)點(diǎn)的藥物聯(lián)合應(yīng)用，以避免單用左旋多巴發(fā)生遠(yuǎn)期運(yùn)動并發(fā)癥所致的癥狀波動和療效減退。

吡貝地爾緩釋片是非麥角類多巴胺受體激動劑，藥物的半衰期相對較長，可以特異性結(jié)合突觸后D2及D3受體，抑制多巴胺通路，以減少使用左旋多巴治療中可能出現(xiàn)的癥狀波動，改善震顫等癥狀。在選擇用藥上，歐美指南建議60歲以下PD患者首選多巴胺受體激動劑，與中國指南建議的65歲有所差別，因此年齡界限是有所不同的。但此類藥物單用時，改善帕金森病癥狀的效果不如左旋多巴，也有報道認(rèn)為，多巴胺受體激動劑在一些早期PD患者治療中療效不好的原因是用量不足或較早減量，如合理應(yīng)用，與多巴胺在PD的癥狀改善方面有大體相同的效果。吡貝地爾緩釋片對長期應(yīng)用大劑量多巴胺導(dǎo)致的“開-關(guān)現(xiàn)象”、癥狀波動及異動癥有效，低劑量持續(xù)24 h給藥更能有效改善PD患者的運(yùn)動癥狀波動[13]。與左旋多巴相比，可使運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生率下降57%，早期應(yīng)用使PD患者的運(yùn)動并發(fā)癥減緩5年出現(xiàn)[14]。與左旋多巴聯(lián)合治療PD，不僅明顯改善了患者運(yùn)動功能，而且顯著延緩了紋狀體DAT活性的下降[15]，協(xié)同改善多巴胺能神經(jīng)元興奮性，提升療效[16]。

臨床根據(jù)PD患者的具體情況制訂不同用藥策略。隨著病情進(jìn)展、用藥效果減退等，調(diào)整治療方案。如增加左旋多巴劑量或合用DR激動劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑等，但均需注意相關(guān)禁忌證、副作用及綜合患者經(jīng)濟(jì)情況、長期用藥依從性等。

本研究顯示，治療后研究組的UPDRS評分低于對照組（P<0.05），總有效率高于對照組，不良反應(yīng)率與對照組差異無顯著性，提示美多芭與吡貝地爾緩釋片聯(lián)合治療帕金森病安全、有效。有報道，老年患者因?qū)Χ喟桶肥荏w激動劑的耐受性較差，宜早期選用，且從小劑量開始[17-19]。本研究中，吡貝地爾緩釋片采用初始半量給藥，逐漸滴定劑量，以及時觀察及避免不良反應(yīng)發(fā)生，且比同作為多巴胺受體激動劑的普拉克索的費(fèi)用相對低，適合經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)患者長期用藥。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 吳曙智，葉華，張旭，等.普拉克索片聯(lián)合多巴絲肼片治療帕金森病的臨床療效觀察[J]. 臨床醫(yī)學(xué)工程，2017， 34（1）：150-151.

[2] 張國平，賀茂林，王莉莉，等.血管性帕金森綜合征臨床特點(diǎn)分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，14（18）：192-193.

[3] 閆雪.普拉克索片聯(lián)合多巴絲肼片治療帕金森病的效果分析[J]. 現(xiàn)代診斷與治療，2018， 29（17）：36-38.

[4] 崔金鳳，常連選，晉紅賓.普拉克索聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病的效果及對應(yīng)激反應(yīng)的影響分析[J].四川生理科學(xué)雜志，2019，41（3）：210-212.

[5] Martinez-Martin P，Prieto L，F(xiàn)orjaz MJ.Longitudinal metric properties of disability rating scales for Parkinson′s disease[J].Value in Health，2010，9（6）：386-393.

[6] 王鄭，賴天寶，王小西，等.天麻鉤藤顆粒聯(lián)合美多芭治療帕金森病的臨床研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2019，16（2）：63-66，71.

[7] 鞏忠，鄭典剛，李慧英，等. 多巴絲肼片與鹽酸普拉克索緩釋片聯(lián)用對帕金森病患者功能評分及非運(yùn)動癥狀發(fā)生率的影響[J].立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志，2019，32（3）：137-141.

[8] 呂榮祥.美多巴聯(lián)合普拉克索治療帕金森病的有效性及安全性研究[J].中國生化藥物雜志，2014，16（3）：154-155，159.

[9] 王林. 左旋多巴聯(lián)合普拉克索治療帕金森病的有效性及安全性[J].中國醫(yī)藥指南，2017，15（33）：65-66.

[10] 陳暉，曾維富.美多巴單用及聯(lián)合普拉克索治療帕金森病的療效和安全性比較[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（20）：37-39.

[11] 劉迪.美多巴聯(lián)合普拉克索治療帕金森病患者的療效觀察[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2016，28（20）：33-35.

[12] Lewitt PA.Levodopa for the treatment of Parkinson′s disease[J].N Engl J Med，2008，359（23）：2468-2476.

[13] Antonini A.Continuous dopaminergic stimulation--from theory toclinical practice[J].Parkinsonism Relat Disord，2007，13（Suppl）：S24-28.

[14] Brodsky MA，Park BS，Nutt JG.Effects of a dopamine agonist onthe pharmacodynamics of levodopa in Parkinson disease[J].Arch Neurol，2010，67（1）：27-32.

[15] 錢進(jìn)軍，程言博，劉春風(fēng)，等.吡貝地爾和左旋多巴對早期帕金森病患者多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體及運(yùn)動功能的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2007（5）：447-449.

[16] 金戈，陳亮，李鑫，等.吡貝地爾治療帕金森病的系統(tǒng)評價[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，15（11）：1072-1075.

[17] 王冬梅，馮潔，海靜如.帕金森病藥物治療的研究進(jìn)展[J].華西藥學(xué)雜志，2012，27（2）：221-223.

[18] LipskiJ，NisticoR，BerrettaN，et al.Ldopa：A scapegoat for accelerated neurodegeneration in Parkinson′s disease[J].Prog Neu-Robiol，2011，94（4）：389-407.

[19] 陳生弟，周海燕.應(yīng)全方位關(guān)注帕金森病的診斷和治療[J].中華神經(jīng)科雜志，2013，46（10）：649-650.

（收稿日期：2020-10-12）