胡善林， 羅建芳， 聶云鳳， 莫?dú)J國

乳腺癌的發(fā)病率位居女性惡性腫瘤首位，威脅全球女性的健康。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是降低乳腺癌患者病死率，改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量的關(guān)鍵。MRI在乳腺癌早期診斷中的價值已得到廣泛認(rèn)同[1-3]。通過擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)計算得出的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值，對診斷良惡性乳腺腫瘤具有重要參考價值[4-6]。ADC值可以反映組織水分子擴(kuò)散能力和腫瘤的生物學(xué)、細(xì)胞結(jié)構(gòu)等微觀結(jié)構(gòu)特征。既往研究發(fā)現(xiàn)，ADC值不僅與組織學(xué)分級、Ki-67、淋巴結(jié)、雌激素受體等高危復(fù)發(fā)因素存在潛在相關(guān)性[7-9]，而且與腫瘤的侵襲性和預(yù)后密切聯(lián)系[9-12]，如相關(guān)文獻(xiàn)報道浸潤性導(dǎo)管癌的ADC值低于非浸潤性導(dǎo)管癌[10-11]；乳腺癌復(fù)發(fā)評分低危組患者的ADC值均高于中、高危組[12]；此外，術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的ADC值較無轉(zhuǎn)移者更低[9]?？梢夾DC值對乳腺癌患者預(yù)后的預(yù)測有重要參考價值。本文回顧性分析147例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)患者的臨床及影像資料，并關(guān)聯(lián)其隨訪情況，旨在探討ADC值預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的價值，為制定治療方案提供重要參考指標(biāo)。

材料與方法

1.病例資料

回顧性搜集2013年4月-2014年4月在廣西壯族自治區(qū)腫瘤醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理診斷為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的臨床病理資料。患者臨床病理資料包括年齡、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、激素受體(ER、PR、HER2)和Ki-67。本研究共納入147例患者，均為女性，年齡24～71 歲，平均(49.2±4.2)歲。隨訪截止時間為2019年7月1日，隨訪時間為8～74個月，中位時間67個月。根據(jù)隨訪結(jié)果將147例患者分為復(fù)發(fā)組(局部復(fù)發(fā)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，34例)和無復(fù)發(fā)組(無局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，113例)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn):患者病理穿刺(活檢)前行DWI檢查，圖像質(zhì)量良好，可明確測量病灶A(yù)DC值;病理診斷為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌;機(jī)構(gòu)長期隨訪資料完整。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：多中心病灶，病灶總數(shù)大于2個，單病灶直徑小于1 cm[13];MRI圖像質(zhì)量不佳;首診時已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;有化療、放療或內(nèi)分泌治療指征未完成治療的患者。

2.檢查方法

MRI檢查采用Philips 3.0T MRI掃描儀(Intera Achieva,Best，荷蘭)，四通道表面專用護(hù)胸線圈，患者取俯臥位。常規(guī)MRI掃描采用脂肪抑制T1WI、T2WI序列；MR-DWI檢查采用EPI序列，TE 8000 ms,TR 96 ms。雙側(cè)軸向同位素擴(kuò)散加權(quán)圖形的b值為0和1000 mm2/s[DWI序列分別在0、60、120、180、240以及300 s后靜脈注射劑量為0.1 mmol/kg的釓布醇(Gadobutrol，加樂顯，德國柏林)]。專用輸液泵的注射流率為2～3 mL/s。

ADC值測量：由1位具有5年乳腺影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生在未知病理結(jié)果情況下獨(dú)立測量。在工作站自動重建生成參數(shù)化定量ADCmaps上勾畫興趣區(qū)(ROI)并自動計算ADC值，放射科醫(yī)生計算ADC值兩次，取平均值，如有兩個病灶的ADC值，取最小ADC值。在異質(zhì)性大的腫瘤中，ROI需避開大的或主要壞死區(qū)域。

3.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Person卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)比較復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組的基線資料；采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)分析各臨床病理特征亞組的ADC值分布差異；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線對ADC值診斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間進(jìn)行評價；采用單因素Cox比例分析患者復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組基線資料比較

復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組患者的發(fā)病年齡、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、激素受體(ER、PR、HER2)以及Ki-67表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，而復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組的ADC值(均值和中位數(shù) )差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1、圖1～2)。

表1 復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組的基線資料比較 (例)

圖1 右乳浸潤性導(dǎo)管癌(三陰性，術(shù)后無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)患者，女，55歲。a) T1WI增強(qiáng)示病灶強(qiáng)化，呈高信號，形態(tài)不規(guī)則，邊緣毛刺(箭)；b) DWI示病灶呈高信號(箭)； c) 興趣區(qū)(箭)ADC值為1.05×10-3mm2/s。 圖2 左乳浸潤性導(dǎo)管癌(三陰性，術(shù)后11個月出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)患者，女，51歲。a) T1WI增強(qiáng)示不均勻強(qiáng)化腫塊，呈等信號，邊緣毛糙(箭)；b) DWI示病灶呈高信號(箭)；c) 興趣區(qū)(箭)ADC值為0.81×10-3mm2/s。

2.不同亞組的中位ADC值比較

年齡<35歲患者的中位ADC值低于年齡≥35歲患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.029)。直徑2～5 cm腫瘤的中位ADC值低于腫瘤直徑>5 cm者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.040)；ER陽性腫瘤的中位ADC值低于ER陰性者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.049,表2)。

表2 不同亞組腫瘤的中位ADC值比較

3.ROC曲線分析結(jié)果

ROC曲線分析結(jié)果顯示，ADC值取0.907×10-3mm2/s (≤0.907×10-3mm2/s具有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險)時，具有最高的敏感度(82.35%)和較高的特異度(47.79%)，ROC下面積(area under curve,AUC)為0.634(圖3)。

圖3 ADC值的ROC曲線。

4.影響患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素COX分析結(jié)果

統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，僅有ADC值、年齡、T分期與患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05,表3)。ADC值可以預(yù)測患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，ADC≤0.907×10-3mm2/s組患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險是ADC>0.907×10-3mm2/s組的3倍多(95%CI：1.56～9.14；P=0.003)。ADC值越高，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率越低(HR：0.047,95%CI:0.005～0.049)。年齡<35歲較≥35歲患者更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移(HR：4.234，95%CI:1.93～12.94)。T4期患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率是T1期患者的3倍多(95%CI:1.03～9.17)；而T3、T2和T1期患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 影響患者無病生存時間的單因素COX分析

討 論

ADC值是通過擴(kuò)散加權(quán)圖像計算信號損失和衰減程度，主要反映組織水分子擴(kuò)散能力。在水分子運(yùn)動障礙少的組織中ADC值較高，在水分子運(yùn)動障礙多的組織ADC值較低。細(xì)胞密度是影響ADC值的主要因素，如果腫瘤組織細(xì)胞密度高則水分子擴(kuò)散障礙大，如果腫瘤組織細(xì)胞少、血管豐富則水分子容易移動。由此可見，ADC值受細(xì)胞密度、細(xì)胞外空間、微血管等影響，ADC值最低的區(qū)域表示細(xì)胞密度最高[14]。已有研究報道導(dǎo)管原位癌、侵襲性乳腺腫瘤較乳腺良性病變的ADC值更低[10-11,15]，浸潤性乳腺癌伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的腫瘤平均ADC值顯著低于無轉(zhuǎn)移患者[9]，可能是由于侵襲性強(qiáng)的腫瘤具有較高的細(xì)胞密度，限制了水分子的移動，因而其ADC值更低,這說明ADC值不僅反映腫瘤組織細(xì)胞密度還反映細(xì)胞侵襲性，而腫瘤侵襲性與患者預(yù)后相關(guān)[16]。

目前，主流研究只考慮病變惡性程度和病理因素差異帶來的ADC值變化。為此，本研究通過長期隨訪，觀察ADC值與患者預(yù)后結(jié)局之間的聯(lián)系。本研究結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組在ADC均值和中位數(shù)上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，復(fù)發(fā)組的平均ADC值低于無復(fù)發(fā)組(P=0.015),這種差異說明較低的ADC值有可能預(yù)測乳腺癌患者較差的預(yù)后，與之前的研究結(jié)論一致[9,12]，這意味著在首次就診時就可篩選出術(shù)后可能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，ADC值≤0.907×10-3mm2/s的患者在隨后5年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性更大；COX分析結(jié)果顯示，ADC值≤0.907×10-3mm2/s是預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后的有效指標(biāo)，并且癌灶A(yù)DC值越高提示患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越低。這說明較低的ADC值反映腫瘤有較多的癌細(xì)胞量和較強(qiáng)的侵襲性，與患者較差的預(yù)后一致。因此，筆者認(rèn)為ADC值可作為預(yù)測乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物。在評估乳腺癌患者預(yù)后時，利用乳腺腫瘤ADC值可發(fā)現(xiàn)潛在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率更高的患者，對這些高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的患者在臨床治療決策時應(yīng)更加重視或強(qiáng)化治療。

年輕乳腺癌患者(尤其是年齡<35歲)更易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，年齡越小，腫瘤侵襲性越強(qiáng)。本組年齡<35歲患者的腫瘤ADC值較低，說明ADC值可能與腫瘤侵襲性有一定關(guān)系。本研究結(jié)果顯示直徑2～5 cm的腫瘤ADC值相對更低，可能是這個階段乳腺癌的細(xì)胞密度高，尚未發(fā)生壞死導(dǎo)致的；而直徑5 cm以上腫瘤周圍血管豐富而癌細(xì)胞增殖過快，中央缺血壞死導(dǎo)致ADC值偏高。ADC值并未隨著T分期增加而減少。因此，ADC值聯(lián)合年齡、T分期等可能鑒別出預(yù)后較差的患者。

相關(guān)研究顯示ADC值與乳腺癌病理特征密切相關(guān)，如組織學(xué)等級、ER、HER2以及Ki-67等。本組ER陽性者的ADC值較ER陰性者低,與目前主流研究結(jié)果相近。Cho等發(fā)現(xiàn)ER表達(dá)時可抑制腫瘤血管生成，腫瘤組織低灌注限制了水分子流動，導(dǎo)致ADC值降低[17-18]。此外，最新文獻(xiàn)報道ER陽性癌細(xì)胞密度較ER陰性高，ER陰性癌細(xì)胞膜通透性較高，水分子遷移率高，導(dǎo)致ER陰性腫瘤的ADC值高于ER陽性腫瘤[19]。雖然有研究發(fā)現(xiàn)PR陽性腫瘤的ADC值低于PR陰性腫瘤，但ADC值是否受到PR狀態(tài)的影響仍存在較大爭議。目前尚無明確證據(jù)表明PR表達(dá)能對細(xì)胞密度、水分子流動造成影響。本研究結(jié)果顯示，PR表達(dá)與否對ADC值沒有任何影響，這與Kamitani等[17]的研究結(jié)論一致。HER2陽性和Ki-67指數(shù)高均可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、血管生成和侵襲轉(zhuǎn)移,與患者預(yù)后不良相關(guān)[20]。細(xì)胞增殖導(dǎo)致細(xì)胞密度增高，限制了水分子擴(kuò)散，而血管生成促進(jìn)擴(kuò)散，對ADC值的影響是相反的，這可能是本組ADC值未受HER2和Ki-67狀態(tài)影響的原因。此外，與之前研究相比，本研究排除了原位癌、直徑<1 cm以及有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者等，因此選擇偏倚可能是未發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)高危因素與乳腺癌患者預(yù)后之間關(guān)系的原因。

本研究存在以下局限性：本研究為單中心回顧性研究，磁共振場強(qiáng)、機(jī)型以及b值選擇與之前研究不盡相同，可能與其他機(jī)構(gòu)類似的研究存在一定范圍的偏差；樣本量較小，可能存在選擇偏倚；病理取樣與ADC圖測量點(diǎn)可能不完全一致。

綜上所述，ADC值不僅與許多病理因素密切相關(guān)，而且對預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后有一定價值。ADC值越低，腫瘤的侵襲性和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高，預(yù)后越差。ADC值可為臨床預(yù)測遠(yuǎn)期預(yù)后提供定量化參考依據(jù)，本研究結(jié)果顯示，對于ADC值≤0.907×10-3mm2/s且合并其他高危復(fù)發(fā)因素的患者，需警惕預(yù)后不良并采取更好的治療方案，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后的風(fēng)險，以提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存時間。