辛麗娟，寧建峰，王新婷，吳嘉鳴，彭 一，鮑喜靜（.張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌二科，河北 張家口 075000；.張家口市第一醫(yī)院檢驗科，河北 張家口 075000；.張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病門診，河北 張家口 075000；.張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北 張家口 075000）

糖尿病是一種代謝性疾病，其中以2型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM）最為多見，發(fā)病人群以40歲以上為主，臨床主要表現(xiàn)為高血糖，伴有肥胖、高血壓、血脂異常等，嚴重威脅生命健康[1]。T2DM是由胰島素分泌失衡或胰島β細胞功能受損所致，有效控制血糖水平是治療關(guān)鍵。臨床用于治療T2DM的藥物主要包括胰島素類、雙胍類、磺酰脲類等傳統(tǒng)藥物和以胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑類為代表的新型藥物[2]。臨床研究表明，單一的傳統(tǒng)藥物治療T2DM往往效果欠佳，貝那魯肽作為我國首個治療糖尿病的GLP-1受體激動劑類原創(chuàng)藥物，可以發(fā)揮速效胰島素的作用，其臨床應用價值得到越來越多專家學者的認可[3]。在上述研究背景下，本研究利用注射貝那魯肽和胰島素或口服降糖藥聯(lián)合應用來控制T2DM患者血糖濃度，通過與單一注射胰島素比較，來評價聯(lián)合應用的實際效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究的方法，選取2019年 3月- 12月在本院接受治療的T2DM患者48 例，隨機平均分為3組：治療1組（口服二甲雙胍聯(lián)合貝那魯肽）、治療2組（注射胰島素聯(lián)合貝那魯肽）、對照組（單純注射胰島素）。

納入標準：符合2017版《中國2型糖尿病防治指南》診斷標準[4]，入選患者年齡為20 ～ 65歲，BMI≥28.0 kg·m-2（體型偏胖，患糖尿病風險為正常人2倍），糖化血紅蛋白在7% ～ 9%，且經(jīng)院醫(yī)學倫理委員會批準并自愿簽署知情同意書（LW2021007）。排除標準：合并腎功能不全、各種傳染病、癌癥、嚴重高血壓、風濕性疾病或甲狀腺疾病等患者；合并糖尿病急性并發(fā)癥、糖尿病酮癥酸中毒患者。

1.2 治療方法

對照組給予常規(guī)胰島素治療：0.2 ～ 0.3 IU·kg-1·d-1飯前15 min皮下注射胰島素（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，規(guī)格：10 mL∶400單位），tid。治療1組：餐前5 min皮下注射貝那魯肽[上海仁會生物制藥股份有限公司，規(guī)格：2.1 mL∶4.2 mg（42 000 U）]0.1 mg，tid；同時早、晚餐后分別口服二甲雙胍0.5 g。治療2組：皮下注射貝那魯肽（同治療1組），同時注射胰島素（同對照組）。

1.3 臨床效果評價

治療1個月后，比較3組患者的糖化血紅蛋白（HbAlc）、靜脈血漿空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2h PBG）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應，包括低血糖、頭痛、食欲下降、惡心嘔吐、呼吸道感染。采用美國醫(yī)學局開發(fā)的SF-36量表[5]（健康調(diào)查簡表）對患者治療前后的生活質(zhì)量進行評估。

1.4 炎癥因子檢測

采用ELISA法檢測采集血漿樣本中的炎癥因子，包括單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素8（IL-8）和腫瘤壞死因子（TNF-α）。ELISA試劑盒購自深圳欣博盛生物科技有限公司，BIO-RAD酶標儀型號為Model 680。

1.5 統(tǒng)計學分析

利用SPSS 16.0對各組數(shù)據(jù)進行比較，計量資料符合正態(tài)分布時用均數(shù)±標準差表示，比較用t檢驗；計量資料非正態(tài)分布時，比較中位數(shù)及四分位數(shù)間距，P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料比較

所有患者一般資料比較包括患者年齡、性別、病程、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、HbAlc和基線用藥情況，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），詳見表1。

表1 患者一般資料比較. n = 16Tab 1 Comparison of general information of patients. n = 16

2.2 治療效果

各組在治療前后各項指標均有明顯改善（P＜0.05）；治療1組與治療2組之間在治療后差異不顯著（P＞ 0.05）；治療1組與對照組、治療2組與對照組相比，各項指標均得到明顯改善，差異顯著（P＜ 0.05）。詳見表2。

表2 各組患者治療前后指標比較. n = 16Tab 2 Indexes comparison of three groups of patients before and after treatment. n = 16

2.3 炎癥因子

如表3所示，各組患者的炎癥因子水平（MCP-1、CRP、IL-8、TNF-α）在治療后均明顯降低，組內(nèi)差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；治療后，治療1組和治療2組的炎癥因子水平較對照組均改善明顯（P＜ 0.05），但治療1組與治療2組之間差異不顯著（P＞ 0.05）。

表3 各組患者治療前后炎癥因子水平比較. n = 16Tab 3 Comparison of inflammatory factor of three groups of patients before and after treatment. n = 16

2.4 生活質(zhì)量評估

如表4所示，各組患者的生活質(zhì)量在治療后均得到明顯提高，組內(nèi)差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；治療后，治療1組和治療2組的生活質(zhì)量水平較對照組均明顯改善（P＜ 0.05），但治療1組與治療2組之間差異不顯著（P＞ 0.05）。

表4 各組患者治療前后生活質(zhì)量比較. n = 16Tab 4 Comparison of life quality of three groups of patients before and after treatment. n = 16

2.5 三組治療過程中不良反應比較

治療過程中，對照組僅發(fā)生低血糖1例。治療1組發(fā)生低血糖1例，食欲下降1例。治療2組僅發(fā)生惡心嘔吐1例。三組不良反應的發(fā)生率均較低，且無明顯差異（χ2= 0.55，P＞ 0.05）。

3 討論

貝那魯肽是我國第一個自主研發(fā)的用于T2DM治療的基因工程藥物，其氨基酸序列的活性成分與人體GLP-1相同。貝那魯肽可促進胰島素合成和分泌，控制胰高血糖素釋放；同時能夠通過減緩胃排空速度，降低攝食沖動，是臨床常用的降糖藥[6]。自2017年以來的相關(guān)研究表明，貝那魯肽可以下調(diào)TNF-α等多種因子水平，保護腎臟功能，減少T2DM腎病等并發(fā)癥的發(fā)生[7]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療1組和治療2組的HbAlc、FPG、2h PBG、BMI、TC、TG和LDL-C均明顯低于對照組，生活質(zhì)量評估明顯優(yōu)于對照組，而治療1組與治療2組之間差異不顯著，表明貝那魯肽聯(lián)合口服降糖藥或注射胰島素均能有效改善患者臨床指標，降低炎癥反應，效果優(yōu)于單一使用胰島素。探究其機制，一方面貝那魯肽屬于GLP-1受體激動劑類藥物，具有雙重降糖作用，可降低血糖水平，調(diào)節(jié)患者營養(yǎng)物質(zhì)代謝，控制患者體重；同時減少血糖去路，從而降低患者血脂水平[8]。相關(guān)研究報道，貝那魯肽在接種人體后，血漿中的藥物濃度可以迅速達到峰值（20 min內(nèi)達到約642 ng·L-1），半衰期11 min，并且可在體內(nèi)完全清除（無藥物蓄積），不會通過血腦屏障，主要分布在血漿和排泄系統(tǒng)，因此具有降解速度快、療效好、安全性高的特點[9]。另一方面，研究[10]表明，糖尿病導致的患者體內(nèi)高糖環(huán)境可引起彌漫性血管炎癥反應，而其廣泛的血管炎癥反應也可能破壞胰島素調(diào)控機體血糖水平的功能，從而進一步加重T2DM患者病情。MCP-1是單核細胞趨化因子，表達上調(diào)會介導單核巨噬細胞在局部的募集和浸潤，導致慢性炎性反應，多見于T2DM的并發(fā)癥[11]。CRP表達上調(diào)會引起血管內(nèi)皮細胞損傷、血管壁增厚及彈性下降，嚴重時引起T2DM血管并發(fā)癥[12]。TNF-α是單核細胞、巨噬細胞和T細胞的產(chǎn)物，是全身炎癥反應的重要指標，可以反映T2DM病程[13]。IL-8也是典型的促炎介質(zhì)，可以維持炎癥狀態(tài)[14]。貝那魯肽可通過對葡萄糖濃度依賴的促胰島素分泌作用，促進胰島素體內(nèi)合成作用，促進β細胞的分化生成，抑制胰高血糖素的釋放作用，同時提高對胰島素受體敏感性，可改善T2DM患者體內(nèi)高糖環(huán)境，破壞條件致病菌等病原微生物的滋生環(huán)境，從而降低機體炎癥應激反應，下調(diào)各炎癥因子水平[15]。此外，治療1組與治療2組的差異均不顯著，提示貝那魯肽聯(lián)合口服降糖藥或注射胰島素的控糖效果均較佳，且無明顯差異，這表明貝那魯肽聯(lián)合用藥的適用范圍較廣。另外，本研究治療1組與對照組的實驗結(jié)果的差異可能是由于使用貝那魯肽所致，但也可能是由于使用胰島素和口服二甲雙胍不同引起的差異，具體相關(guān)機制還有待進一步研究。

綜上所述，貝那魯肽聯(lián)合常規(guī)治療藥物可以有效降低T2DM患者血糖濃度，降低患者藥品不良反應的發(fā)生風險，改善各項臨床指標，降低炎癥因子水平，提高患者生活質(zhì)量，效果優(yōu)于單一使用胰島素，具有一定的臨床用藥參考價值。