武志強，趙琪蕾，海 鑫（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 哈爾濱 150001）

依洛尤單抗注射液作為一種新型降脂藥物于2018年在中國批準(zhǔn)上市。其通過增加低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受體的數(shù)量，減少LDL顆粒進(jìn)而減少動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）不良事件發(fā)生[1-3]。然而依洛尤單抗價格相對昂貴，在一些國家進(jìn)行的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[4-6]中顯示其不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，但是在中國當(dāng)前經(jīng)濟(jì)背景下依洛尤單抗注射液是否具有成本效果尚不清楚。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)可以為醫(yī)藥及其相關(guān)決策提供參考依據(jù)[7]。馬爾科夫（Markov）模型可以模擬并評估藥物長期治療的成本和收益，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中被廣泛應(yīng)用。因此我們建立了一個研究時限為25年的Markov模型，對中國ASCVD患者在長期常規(guī)用藥基礎(chǔ)上附加使用依洛尤單抗進(jìn)行成本效果分析，為今后臨床藥物選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究參照FOURIER[2]入組人群參數(shù)和試驗數(shù)據(jù)作為主要數(shù)據(jù)來源，同時檢索國內(nèi)外官方公布和重要文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)補充。FOURIER是一項總共納入超過27 000例患者，專門評估依洛尤單抗與他汀類藥物療法聯(lián)合使用時對ASCVD患者的臨床療效和安全性的試驗。其入組患者平均年齡62.5歲，其中75%為男性。入組標(biāo)準(zhǔn)為LDL＞ 1.8 mmol·L-1或非高密度脂蛋白＞ 2.6 mmol·L-1，同時包括以下情況至少一種：心肌梗死病史、非出血性卒中病史和具有癥狀的外周動脈疾病。其他相關(guān)數(shù)據(jù)來自使用依洛尤單抗與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的隨機臨床試驗研究和相似ASCVD疾病狀態(tài)設(shè)定的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.2 建立模型

在中國背景下從支付者角度建立Markov模型（圖1）并用于估計健康結(jié)局。參考FOURIER試驗結(jié)果和ASCVD的疾病發(fā)展，采用TreeAge Pro Healthcare 2020軟件構(gòu)建Markov模型。模型包括六種健康狀況：基準(zhǔn)狀態(tài)、心肌梗死、心肌梗死后、腦卒中、腦卒中后、全原因死亡。本研究模擬人群及初始給藥方案與FOURIER一致：69.3%患者使用阿托伐他汀40 mg·d-1，30.4%患者使用阿托伐他汀20 mg·d-1，5.2%患者使用依折麥布10 mg·d-1，即部分患者存在聯(lián)合用藥。將患者隨機分為常規(guī)用藥組（維持初始治療方案）和依洛尤單抗組（附加使用依洛尤單抗140 mg，每兩周一次，皮下注射）。

圖1 Markov模型狀態(tài)轉(zhuǎn)移圖Fig 1 State transition diagram of Markov model

本研究設(shè)定模型循環(huán)周期為1年，研究時限為25年。同時為簡化模型便于研究做如下假設(shè)：1）假設(shè)模型開始時兩組各有10 000例患者處于基準(zhǔn)狀態(tài)；2）假設(shè)心肌梗死急性發(fā)作和腦卒中急性發(fā)作兩種狀態(tài)不會同時或接連發(fā)生。

1.3 模型參數(shù)

1.3.1 轉(zhuǎn)移概率 基準(zhǔn)狀態(tài)患者發(fā)生心肌梗死、腦卒中的事件發(fā)生率來自FOURIER試驗結(jié)果。死亡事件發(fā)生率根據(jù)日本同類研究[4]進(jìn)行校正。由于基準(zhǔn)狀態(tài)包括心肌梗死病史和腦卒中病史等高風(fēng)險因素。為簡便模型和計算，認(rèn)為處于心肌梗死后和卒中后狀態(tài)的患者仍為高風(fēng)險狀態(tài)，假設(shè)轉(zhuǎn)移概率與基準(zhǔn)狀態(tài)一致。

率轉(zhuǎn)化成概率的公式[8]：tpt = 1 - e-rate×t（tpt 指研究時間t內(nèi)事件發(fā)生概率，rate指t中事件發(fā)生率，t為研究時間）。研究時間轉(zhuǎn)換公式：tp1 = 1 -（1 - tpt）1/t，tp1為一個循環(huán)周期的轉(zhuǎn)換概率。各個狀態(tài)事件發(fā)生率與轉(zhuǎn)移概率如表1和表2所示。

表1 相關(guān)事件發(fā)生率Tab 1 The incidence of related events

表2 各狀態(tài)之間轉(zhuǎn)移概率Tab 2 Probability of transition between states

1.3.2 健康效用值 本研究采用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作為健康效用指標(biāo)。認(rèn)為死亡狀態(tài)的健康效用值為0，而完美的健康狀態(tài)的健康效用值為1。詳見表3。

表3 轉(zhuǎn)移狀態(tài)健康效用值參數(shù)Tab 3 Health utility value parameters of transition status

1.3.3 成本 本研究主要從支付者角度出發(fā)，相關(guān)成本數(shù)據(jù)只計算干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本。兩組的基礎(chǔ)藥物費用根據(jù)官方公布的藥品的規(guī)格、單價和每日用量估算年總費用。各狀態(tài)的治療費用不包括基礎(chǔ)藥物費用。其他事件成本數(shù)據(jù)及來源如表4所示。

表4 不同健康狀態(tài)直接醫(yī)療成本Tab 4 Direct medical costs of different health states

1.4 成本效果比較

用增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）估算依洛尤單抗組是否具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。WHO建議使用人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為評判是否具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的閾值標(biāo)準(zhǔn)。ICER值小于1倍人均GDP表示十分具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢；ICER值為1 ～3倍人均GDP表示具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢；ICER值超過3倍人均GDP表示不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，同時計算具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢下的依洛尤單抗注射液價格。2019年中國人均GDP 70 892元。在模型中對成本和健康效用值均采用3%的貼現(xiàn)率，同時進(jìn)行半循環(huán)校正。

1.5 敏感性分析

采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析，解析各項參數(shù)對模型基礎(chǔ)分析結(jié)果的影響。在單因素敏感性分析中，成本數(shù)據(jù)和健康效用值的取值范圍為基礎(chǔ)值上下浮動20%，轉(zhuǎn)移概率的取值范圍為基礎(chǔ)值上下浮動10%，貼現(xiàn)率的取值范圍為0 ～ 8%，研究年限取值范圍20 ～ 30年。結(jié)果以颶風(fēng)圖形式呈現(xiàn)。概率敏感性分析設(shè)定成本數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，健康效用值和轉(zhuǎn)移概率符合β分布。由于兩組的轉(zhuǎn)移概率相差較小，本研究以危險比（hazard ratio，HR）形式對依洛尤單抗組的轉(zhuǎn)移概率進(jìn)行調(diào)整。對無法獲得范圍的數(shù)據(jù)按照單因素敏感性分析人為設(shè)定取值范圍處理。通過蒙特卡羅模擬法分析結(jié)果可靠性。

2 結(jié)果

2.1 主要分析結(jié)果

Markov模型進(jìn)行成本效果分析，結(jié)果顯示依洛尤單抗組的生存效果（13.27 QALYs）高于常規(guī)用藥組（12.83 QALYs），其總成本（888 410元）也高于常規(guī)用藥組（368 010元）。依洛尤單抗組的ICER為1 182 408.18元·QALY-1，超過三倍我國人均GDP 212 676元。所以增加的成本是不值得的，額外使用依洛尤單抗不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

對依洛尤單抗注射液進(jìn)行有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢下的藥物定價計算。設(shè)定可接受閾值為212 676元，則依洛尤單抗注射液的年費用應(yīng)調(diào)整為7 386.89元。即該藥應(yīng)降價81.4%才具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

對Markov模型進(jìn)行隊列模擬。循環(huán)到第25個周期，各組治療方案在不同狀態(tài)結(jié)局的隊列分布情況見表5。隊列分析顯示，在25年研究時限后依洛尤單抗組仍處于基準(zhǔn)健康狀態(tài)人數(shù)占比為18.7%，與常規(guī)用藥組相比基準(zhǔn)健康狀態(tài)人數(shù)增加了4.3%，而死亡人數(shù)降低了2.1%，處于其他不良事件狀態(tài)人數(shù)有不同程度降低。

表5 Markov模型隊列分析結(jié)果（第25個周期）Tab 5 Markov model cohort analysis results (25th cycle)

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析 單因素敏感性分析結(jié)果見圖2，由所得颶風(fēng)圖可看出對結(jié)果影響較大因素為基準(zhǔn)狀態(tài)的健康效用值和研究年限，但是所有參數(shù)變化均未影響結(jié)果的可靠性。

圖2 單因素敏感性分析颶風(fēng)圖（ICER）Fig 2 Single factor sensitivity analysis tornado chart (ICER )

2.2.2 概率敏感性分析 通過二階蒙特卡羅模擬對模型進(jìn)行概率敏感性分析得到成本-效果可接受曲線，見圖3。依洛尤單抗組具有成本-效果性的概率隨著支付意愿（willingness to pay，WTP）閾值增加而增加。然而兩條可接受曲線交叉點的 WTP 值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于本研究所設(shè)定的一倍閾值和三倍閾值。在設(shè)定的閾值下依洛尤單抗組具有成本-效果性的概率為0。

圖3 成本-效果可接受曲線Fig 3 Cost-effectiveness acceptability curve

采用蒙特卡羅模擬法隨機抽樣100 000次來評估各參數(shù)變化對結(jié)果的影響。以散點形式展示參數(shù)對成本效果影響的波動情況，其中斜線代表WTP閾值（212 676元·QALY-1）。如圖4所示，所得結(jié)果顯示所有散點均在WTP閾值斜線上方，即依洛尤單抗組具有成本效果優(yōu)勢的概率為0。

圖4 ICER散點圖（依洛尤單抗組比常規(guī)用藥組）Fig 4 ICER scatter plot (evolocumab group compared to conventional medication group)

3 討論

3.1 依洛尤單抗注射液的臨床價值

在中國，ASCVD的患病及死亡人數(shù)正在迅速增加[16]。2016年中國約有240萬人死于ASCVD，占總死亡人數(shù)的25%[14]。尋找新型有效的調(diào)血脂藥已成為研究熱點。某些中藥如小檗堿在心血管防治方面顯示出優(yōu)勢[17]，但在廣泛應(yīng)用方面受到一定限制。依洛尤單抗注射液是可以抑制人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的單克隆抗體，通過抑制PCSK9增加LDL受 體并減少LDL顆粒[1]。并且依洛尤單抗在白種人與亞洲人之間藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面無顯著性差異[18]，現(xiàn)已在國內(nèi)外迅速推廣應(yīng)用。對于應(yīng)用其他調(diào)血脂藥仍無法使血脂維持正常水平的患者（例如家族性高膽固醇血癥），依洛尤單抗具有明顯優(yōu)勢。在FOURIER研究中，附加使用依洛尤單抗可以使心肌梗死風(fēng)險降低27%，卒中風(fēng)險降低21%，冠脈血運重建風(fēng)險降低22%，顯示出較好的治療效果[2]。并且ASCVD患者的風(fēng)險因素越多，依洛尤單抗所帶來的收益越高。

3.2 依洛尤單抗注射液的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

本研究是在中國背景下，ASCVD患者常規(guī)降脂治療方案中附加使用依洛尤單抗注射液的首次成本-效果分析。結(jié)果表明，附加使用依洛尤單抗注射液具有更好的治療收益，但在當(dāng)前藥物價格和人均收入背景下不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。本研究結(jié)果與日本美國等國家背景下進(jìn)行的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究一致[4-6]。在澳大利亞相關(guān)研究中建議依洛尤單抗降價60%，在美國日本的相關(guān)研究中建議降價70%。本項研究建議依洛尤單抗在中國應(yīng)降價81.4%才能具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。但是對于更高風(fēng)險ASCVD患者和家族性高膽固醇血癥患者，需要進(jìn)一步的研究來確定依洛尤單抗注射液的長期預(yù)防作用。建議臨床醫(yī)生根據(jù)患者支付意愿選擇性使用依洛尤單抗，醫(yī)保部門可考慮該藥物補貼與降價談判以提高整體的社會效益。

3.3 局限性

本研究也有一定的局限性：1）由于國內(nèi)目前尚缺乏針對依洛尤單抗的大型臨床試驗數(shù)據(jù)，研究模型的轉(zhuǎn)移概率來自FOURIER數(shù)據(jù)和其他小樣本試驗，無法準(zhǔn)確代表真實中國人群的有效性。2）成本數(shù)據(jù)來自相關(guān)研究文獻(xiàn)和官網(wǎng)公開數(shù)據(jù)，不能夠準(zhǔn)確代表中國及各地區(qū)實際現(xiàn)狀和水平。本研究從支付者角度出發(fā)，只納入了直接醫(yī)療成本，沒有計算間接成本和隱性成本，不足之處有待完善。3）本研究假設(shè)卒中后和心梗后狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率與基線狀態(tài)一致，但實際情況是風(fēng)險因素越高的患者使用依洛尤單抗所帶來的收益越大[2]，一定程度上低估了依洛尤單抗的應(yīng)用價值。并且對疾病的發(fā)生進(jìn)程進(jìn)行了合理簡化和假設(shè)，使結(jié)果存在一定的偏倚。希望未來開展中國人群的大規(guī)模、更精細(xì)的研究來評價依洛尤單抗在中國ASCVD患者中的療效和經(jīng)濟(jì)性。