李 超，張 田，李 婷，裴藝芳，譚 玲

(北京醫(yī)院藥學(xué)部，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所，北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京 100730)

侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)是指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長(zhǎng)、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的疾病[1]。近年來，IFD的發(fā)病率急劇升高。一項(xiàng)對(duì)我國(guó)67家醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室的多中心、前瞻性、觀察性研究結(jié)果顯示，由念珠菌感染所致IFD的死亡率高達(dá)36.6%[2]。目前，IFD的早期診斷以及針對(duì)性治療是困擾臨床的一大問題，因此，對(duì)于臨床上一些疑似真菌感染的高?；颊?，通常需要臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)性判斷和治療。如何在經(jīng)驗(yàn)性治療IFD過程中選擇安全、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物，是醫(yī)保決策部門及臨床各層面決策者需要考慮的問題。目前，臨床上用于全身性抗真菌感染的藥物包括唑類藥物(氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑)、多烯類藥物(兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體)和棘白菌素類藥物(卡泊芬凈、米卡芬凈)。棘白菌素類藥物作為全新的抗真菌藥，其主要作用機(jī)制為干擾真菌細(xì)胞壁β-1，3-葡萄糖的合成，從而導(dǎo)致真菌細(xì)胞壁滲透性改變，細(xì)胞溶解死亡。由于人類細(xì)胞不含有細(xì)胞壁，因此該類藥物對(duì)人體的毒性較低，是迄今為止安全性最高的一類抗真菌藥?？ú捶覂羰俏覈?guó)首個(gè)獲批上市的棘白菌素類抗真菌藥。為了卡泊芬凈在臨床更加合理的推廣應(yīng)用，以及針對(duì)其治療IFD的證據(jù)拓展需求，為各層面的決策者提供證據(jù)支持，本研究利用衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment，HTA)的方法來綜合評(píng)價(jià)卡泊芬凈的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：卡泊芬凈對(duì)比其他陽性藥或聯(lián)合用藥預(yù)防或治療侵襲性真菌感染的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/薈萃分析(Meta分析)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：患者人群不是侵襲性真菌感染；不包含卡泊芬凈藥物的研究；非人體研究；除英文和中文以外的語種文獻(xiàn)；不可獲得全文的研究；會(huì)議摘要及綜述。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、EMBase、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫。安全性、有效性的中文檢索詞為[“卡泊芬凈”和“Meta分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)或HTA報(bào)告”]，英文檢索詞為[“caspofungin”AND“meta analysis/system review”]。經(jīng)濟(jì)性的中文檢索詞為[“卡泊芬凈”和“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)/成本效果分析/成本效用分析/成本效益分析/最小成本分析”]，英文檢索詞為[“caspofungin”AND“cost effectiveness/cost utility/cost benefit/pharmaceutical economics”]。檢索時(shí)限均為從建庫至2020年4月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，共同決定納入的文獻(xiàn)，并在此基礎(chǔ)上分別提取和整理數(shù)據(jù)。如遇分歧，通過討論或咨詢第3名研究者解決。按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取數(shù)據(jù)，主要內(nèi)容包括納入研究的基本特征及研究結(jié)果等。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用定性描述方法，匯總納入研究的結(jié)論，得出研究結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

經(jīng)過初步檢索后獲得中英文文獻(xiàn)438篇；去重后獲得文獻(xiàn)162篇；閱讀題目和摘要，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)篩，最終納入36篇文獻(xiàn)[3-38]，其中包含14篇Meta分析[3-16]、22篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[17-38]。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 臨床有效性

納入14篇Meta分析[3-16]全部報(bào)告了卡泊芬凈治療或預(yù)防侵襲性真菌感染的有效性，其中8篇文獻(xiàn)認(rèn)為，卡泊芬凈與其他抗真菌藥如兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B、伊曲康唑及氟康唑等療效相當(dāng)；有5篇文獻(xiàn)認(rèn)為，卡泊芬凈優(yōu)于其他類型抗真菌藥，如Xu等[5]認(rèn)為卡泊芬凈等棘白菌素類藥物比氟康唑、伊曲康唑更能降低真菌感染的發(fā)病率。對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性和搶先抗侵襲性真菌感染治療，卡泊芬凈的治療效果優(yōu)于兩性霉素B、伊曲康唑；而對(duì)于確診的侵襲性念珠菌感染，卡泊芬凈的療效優(yōu)于米卡芬凈、兩性霉素B以及伊曲康唑。有2篇文獻(xiàn)認(rèn)為，卡泊芬凈的療效在某些條件下弱于其他抗真菌藥，如Pechlivanoglou[7]報(bào)告泊沙康唑是降低中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)生侵襲性真菌感染風(fēng)險(xiǎn)的最有效的藥物，卡泊芬凈的作用弱于泊沙康唑；對(duì)于已經(jīng)確診的侵襲性曲霉菌感染，卡泊芬凈的臨床療效劣于伊曲康唑、伏立康唑及米卡芬凈[10]。在14篇Meta分析中，有3篇是關(guān)于兒童侵襲性真菌(念珠菌)感染的用藥分析，其中一項(xiàng)研究認(rèn)為，對(duì)于侵襲性念珠菌感染，卡泊芬凈等棘白菌素類藥物在兒童中應(yīng)用的有效性優(yōu)于氟康唑和(或)兩性霉素B；2項(xiàng)研究結(jié)果表明，卡泊芬凈與兩性霉素B/兩性霉素B脂質(zhì)體的療效相當(dāng)。納入的14篇Meta分析的基本特征及結(jié)論見表1。

表1 納入的14篇Meta分析的基本特征及結(jié)論Tab 1 Basic characteristics and conclusions of 14 included Meta-analysis

2.3 臨床安全性

納入的14篇Meta分析[3-16]中，有1篇沒有報(bào)告安全性數(shù)據(jù)，剩余的13篇文獻(xiàn)中，有10篇的研究結(jié)果顯示，卡泊芬凈的安全性優(yōu)于其他類藥物。文獻(xiàn)報(bào)告的安全性指標(biāo)主要為全因死亡率、不良反應(yīng)發(fā)生率、臨床副作用發(fā)生率、實(shí)驗(yàn)室副作用發(fā)生率以及因嚴(yán)重不良反應(yīng)而中止治療的發(fā)生率等。有10篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果顯示，卡泊芬凈的安全性高于兩性霉素B或其脂質(zhì)體?？ú捶覂襞c唑類藥物(氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑)的安全性比較方面，僅有5篇文獻(xiàn)報(bào)告，結(jié)論也是卡泊芬凈比唑類藥物的安全性高，死亡率低。Pechlivanoglou等[7]報(bào)告，泊沙康唑較卡泊芬凈等其他藥物更能降低全因死亡率，安全性更高。有2篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果顯示，卡泊芬凈與其他抗真菌藥的安全性沒有差異。

2.4 經(jīng)濟(jì)性

對(duì)納入的22篇卡泊芬凈藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)[17-38]進(jìn)行分析。從地區(qū)分布上來看，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家開展的研究較多，其中美國(guó)3篇、澳大利亞3篇、歐洲8篇；土耳其也有3項(xiàng)相關(guān)研究，我國(guó)近5年來開展了5項(xiàng)相關(guān)研究。從文獻(xiàn)研究時(shí)間分析，最早關(guān)于卡泊芬凈的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)發(fā)表于2005年，隨后相關(guān)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究的數(shù)量與地區(qū)開始逐漸增多，我國(guó)開展相關(guān)研究是從2017年開始。從對(duì)照藥物的選擇方面來分析，卡泊芬凈通常與臨床一線抗真菌藥伏立康唑、兩性霉素B和氟康唑相比較，而在同類棘白菌素類藥物中，主要與米卡芬凈做比較。從分析模型上看，文獻(xiàn)中所用到的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型以決策樹模型和馬科夫模型居多，相應(yīng)的分析方法包含最小成本分析、成本-效果分析以及成本-效益分析。

由于納入研究的22篇文獻(xiàn)在疾病種類、真菌種類、對(duì)照藥物以及受試者年齡方面均存在一定的差異，因此其研究結(jié)論也存在一定的差異。其中7篇研究針對(duì)念珠菌感染，結(jié)果顯示，與兩性霉素B相比，卡泊芬凈更為經(jīng)濟(jì)。有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了卡泊芬凈與同類藥物米卡芬凈相比，結(jié)論差距也比較大，僅有1篇認(rèn)為卡泊芬凈更經(jīng)濟(jì)，另外2篇認(rèn)為米卡芬凈更具有經(jīng)濟(jì)性。在針對(duì)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性治療研究中，卡泊芬凈的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果較為一致，其成本-效果(效益)要優(yōu)于兩性霉素B脂質(zhì)體和伏立康唑。針對(duì)曲霉菌感染的研究有2篇文獻(xiàn)，其分析結(jié)果顯示，卡泊芬凈的經(jīng)濟(jì)性遜于伏立康唑。2篇文獻(xiàn)報(bào)道了在疑似真菌感染的患者中，卡泊芬凈的成本-效果要優(yōu)于兩性霉素B脂質(zhì)體。納入的22篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征見表2。

表2 納入的22篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of 22 included pharmacoeconomics studies

3 討論

IFD診斷困難，死亡率較高，是嚴(yán)重威脅血液科、重癥醫(yī)學(xué)科和惡性腫瘤患者生命安全的感染性疾病之一。近年來，隨著氟康唑以及兩性霉素B等藥物在全身性真菌感染治療中的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株出現(xiàn)的比例逐漸增高，且安全性也是臨床上限制其應(yīng)用的一個(gè)重要因素。卡泊芬凈是第一個(gè)棘白菌素類抗真菌藥，2013年由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)。據(jù)報(bào)道，卡泊芬凈在對(duì)臨床最常見的致病真菌——念珠菌仍保持較高的敏感性，敏感率為94.7%[39]。但是其價(jià)格相對(duì)較高，以及一些不合理用藥情況的存在，需警惕卡泊芬凈在臨床上的應(yīng)用。

本研究通過檢索中文和外文數(shù)據(jù)庫，并對(duì)相應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選、歸納和分析，對(duì)卡泊芬凈治療或者預(yù)防IFD的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行快速HTA。共納入Meta分析14篇、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究22篇。在臨床有效性方面：研究結(jié)果顯示，>50%(8/14)的文獻(xiàn)認(rèn)為卡泊芬凈與其他抗真菌藥如兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B、伊曲康唑和氟康唑等療效相當(dāng)；僅有5篇文獻(xiàn)認(rèn)為卡泊芬凈優(yōu)于其他類抗真菌藥，且這些研究分別針對(duì)不同的患者人群(造血干細(xì)胞移植中預(yù)防真菌感染的患者、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的侵襲性真菌感染患者、兒童侵襲性念珠菌感染患者及侵襲性真菌感染患者)。安全性方面：納入報(bào)告了安全性研究的13篇文獻(xiàn)中，有10篇文獻(xiàn)認(rèn)為卡泊芬凈的安全性優(yōu)于其他類藥物。經(jīng)濟(jì)性方面：共納入22篇關(guān)于卡泊芬凈的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，其中有12篇文獻(xiàn)認(rèn)為卡泊芬凈比其他抗真菌藥(兩性霉素B、氟康唑和伏立康唑等)更經(jīng)濟(jì)，由于在研究視角、研究國(guó)家和患者人群方面有差異，各國(guó)的研究結(jié)論是否適合我國(guó)還有待進(jìn)一步考量；在我國(guó)開展的4項(xiàng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，僅有1篇文獻(xiàn)結(jié)果顯示對(duì)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者進(jìn)行的初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療中，卡泊芬凈比伏立康唑更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

綜合以上，卡泊芬凈在治療或預(yù)防IFD過程中具有良好的安全性；有效性方面不劣于其他抗真菌藥；經(jīng)濟(jì)性方面，在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家(如美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利和澳大利亞等)，卡泊芬凈均具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，在我國(guó)開展的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，僅在粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療時(shí),卡泊芬凈比伏立康唑更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)；在預(yù)防和治療侵襲性真菌感染時(shí)，氟康唑及米卡芬凈均比卡泊芬凈更經(jīng)濟(jì)。當(dāng)然，對(duì)于卡泊芬凈在我國(guó)的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)還需要深入開展更多大規(guī)模的研究，以支持決策。