□文/張?zhí)锟?/p>

新冠肺炎疫情已肆虐人間一年多，全球都把希望寄托在接種疫苗上，各種新冠疫苗都在以創(chuàng)紀(jì)錄的速度研發(fā)、試驗(yàn)、緊急使用、獲批上市……

這些疫苗是采用相同的方法研發(fā)出來的嗎？哪種疫苗的效果會(huì)更好一些？病毒不斷變異，疫苗還會(huì)有效嗎？

不同技術(shù)路線造就“五大門派”

研發(fā)新冠疫苗有不同的技術(shù)路線，目前按照這些技術(shù)路線研發(fā)出的疫苗主要有5類，分別是滅活疫苗、核酸疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和減毒流感病毒載體疫苗。

滅活疫苗

滅活疫苗是典型的傳統(tǒng)疫苗，先對(duì)病原體如病毒或細(xì)菌進(jìn)行培養(yǎng)，然后用加熱或化學(xué)劑將其滅活。滅活疫苗既可由整個(gè)病毒或細(xì)菌組成，也可由它們的裂解片段組成。中國生產(chǎn)的滅活疫苗由已殺滅的新冠病毒制成，滅活病毒即成為抗原，誘導(dǎo)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體以抵抗病毒。

滅活疫苗的制備原理，可以用科興疫苗（全病毒滅活疫苗）來解讀。先從患者身上獲取新冠病毒樣本，然后用非洲綠猴腎細(xì)胞培養(yǎng)大量的新冠病毒，再把病毒泡在一種叫β-丙內(nèi)酯的化學(xué)物質(zhì)中，后者可以滅活新冠病毒。滅活的新冠病毒不能再復(fù)制，但它們的蛋白包括刺突蛋白（S蛋白）仍然完好無損。然后，將滅活病毒取出，把它們與微量的鋁基化合物（一種佐劑，可幫助刺激免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)對(duì)疫苗的響應(yīng)）混合起來，疫苗就制備完成了。

核酸疫苗

新冠核酸疫苗就是信使核糖核酸疫苗（mRNA疫苗）。這種疫苗是以生物技術(shù)，如以DNA為模板獲取新冠病毒的部分mRNA的基因（主要是編碼S蛋白的基因），用這一基因片段制成疫苗。這種疫苗進(jìn)入人體后，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)合成S蛋白，后者再刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)記憶并產(chǎn)生抗體，以抵抗新冠病毒。最終，新冠病毒的mRNA會(huì)被體內(nèi)細(xì)胞舍棄。mRNA疫苗并未攜帶所有能制造新冠病毒的核酸，而且不會(huì)進(jìn)入人體細(xì)胞核，因此不會(huì)整合到人體細(xì)胞的基因組中。

美國輝瑞公司和德國拜恩泰科公司合作研發(fā)的BNT162b2，以及美國莫德拉公司的mRNA-1273，都是mRNA疫苗。

供圖/人民視覺

腺病毒載體疫苗

病毒載體疫苗以某一無害的病毒作為載體來運(yùn)載新冠病毒的部分基因，通常采用腺病毒為載體。當(dāng)然，首先要將病毒載體的自我復(fù)制能力消除，再把編碼新冠病毒S蛋白的RNA導(dǎo)入腺病毒基因序列中，制成疫苗后再注射到人體，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院與康希諾生物研發(fā)的5型腺病毒載體疫苗，也已經(jīng)獲批附條件上市。

重組蛋白疫苗

重組蛋白疫苗是把新冠病毒的部分基因，如編碼S蛋白的基因進(jìn)行重組，用來生產(chǎn)疫苗。這類疫苗以美國諾瓦克斯公司的NVXCoV2373疫苗為代表。這是一種蛋白亞單位疫苗，是把新冠病毒的S蛋白經(jīng)過改造并純化，用納米顆粒包裹起來，并且使用了該公司的專利Matrix-M佐劑，可以更有效地刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。

減毒流感病毒載體疫苗

減毒流感病毒載體疫苗與腺病毒載體疫苗相似，就是用減毒流感病毒疫苗作為載體，攜帶新冠病毒的S蛋白，共同刺激人體產(chǎn)生針對(duì)兩種病毒的抗體。它們的結(jié)構(gòu)是低毒性流感病毒戴上新冠病毒S蛋白的“帽子”，形成融合病毒。這種疫苗既能預(yù)防流感，又能預(yù)防新冠肺炎。

各有絕招，難分高下

滅活疫苗是傳統(tǒng)疫苗，優(yōu)點(diǎn)是技術(shù)成熟、安全性較高、制備方法較簡單和快速。但是，滅活疫苗也有短板，那就是免疫期短、免疫途徑單一、接種劑量大。另外，它們的最大弱點(diǎn)是有時(shí)會(huì)造成抗體依賴增強(qiáng)效應(yīng)，即抗體（主要是非中和抗體）與病毒結(jié)合，反而增強(qiáng)病毒感染細(xì)胞的能力，致使疫苗無效。

mRNA疫苗是最新的疫苗，研發(fā)這類疫苗不需要合成蛋白質(zhì)或病毒，只需要病毒的部分RNA片段，因此流程簡單、安全性較高。目前，輝瑞/拜恩泰科公司的mRNA疫苗已投入使用，尚未出現(xiàn)明顯的短板，唯一的缺點(diǎn)是價(jià)格較貴，難以普及。

新冠病毒滅活疫苗 供圖/人民視覺

腺病毒載體疫苗的優(yōu)勢是比較安全、免疫效果較好，而且不良反應(yīng)少、比較穩(wěn)定。該項(xiàng)技術(shù)最早用于生產(chǎn)動(dòng)物狂犬病口服疫苗，目前，已經(jīng)有中東呼吸綜合征疫苗和埃博拉疫苗等人用疫苗通過腺病毒載體進(jìn)行研發(fā)，主要是以5型腺病毒做載體。但是，腺病毒載體疫苗也有缺點(diǎn)，人5型腺病毒對(duì)人可以普遍感染，引起輕微感冒，大約70%的成年人已經(jīng)自然感染過腺病毒，因此這部分人普遍存在對(duì)人5型腺病毒的抗體，即預(yù)存抗體，這會(huì)造成疫苗的免疫效果低下，而且可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。這種情況已經(jīng)在艾滋病疫苗的研究中出現(xiàn)過。

重組蛋白疫苗的優(yōu)點(diǎn)是較安全、高效，還可規(guī)?；a(chǎn)。這類疫苗還能節(jié)約抗原劑量，以較小的抗原就能有效刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體。重組蛋白疫苗的短板是其抗原性受到所選用表達(dá)系統(tǒng)的影響，較難找到一個(gè)表達(dá)免疫抗原性的表達(dá)系統(tǒng)，在研發(fā)時(shí)需要對(duì)表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行謹(jǐn)慎選擇。

減毒流感病毒載體疫苗的優(yōu)點(diǎn)是可以預(yù)防兩種疾病、接種次數(shù)少、接種方式簡單。不過，這是建立在已經(jīng)研發(fā)成功減毒流感病毒疫苗的基礎(chǔ)之上。如果僅僅把新冠病毒減毒來研發(fā)疫苗，會(huì)耗費(fèi)大量時(shí)間在病毒培養(yǎng)、傳代減毒和篩選上。因此，這類疫苗的缺點(diǎn)是研發(fā)時(shí)間漫長。

新冠疫苗 供圖/人民視覺

疫苗安全問題毋庸置疑

截至發(fā)稿，已經(jīng)投入使用的有中國國藥集團(tuán)和中國科興生物生產(chǎn)的滅活疫苗、天津康希諾公司生產(chǎn)的5型腺病毒載體疫苗、輝瑞/拜恩泰科公司生產(chǎn)的mRNA疫苗、英國牛津大學(xué)/阿斯利康生產(chǎn)的腺病毒載體疫苗、俄羅斯生產(chǎn)的腺病毒載體疫苗。

無論哪種疫苗都可能會(huì)有不良反應(yīng)，普遍的情況是注射部位的局部炎癥（發(fā)紅和腫脹）或更普遍的反應(yīng)，如發(fā)燒和肌肉疼痛。輝瑞/拜恩泰科公司生產(chǎn)的mRNA疫苗給出了比較詳細(xì)的不良反應(yīng)現(xiàn)象，最常見的不良反應(yīng)是注射部位的酸痛或發(fā)紅（84%）、疲勞（63%）、頭痛（55%）、肌肉疼痛（38%）、發(fā)冷（32%）、關(guān)節(jié)痛（24%）和發(fā)燒（14%）。莫德拉公司生產(chǎn)的mRNA疫苗具有相似的不良反應(yīng)，但發(fā)生頻率略有不同，最常見的不良反應(yīng)是注射部位的酸痛或充血（92%）、疲勞（69%）、頭痛（63%）、肌肉痛（60%）、關(guān)節(jié)痛（45%）和發(fā)冷（43%）。

新冠疫苗包裝流水線 供圖/人民視覺

最新消息表明，阿斯利康疫苗可能引發(fā)凝血等副作用，歐洲已有多個(gè)國家宣布停用阿斯利康疫苗。但是，阿斯利康制藥公司以及歐盟藥品管理局仍堅(jiān)持認(rèn)為疫苗是安全的。

另外，接種mRNA疫苗也會(huì)出現(xiàn)另一種罕見的不良反應(yīng)——血小板減少性紫癜，也稱免疫性血小板減少癥。美國疾病控制和預(yù)防中心的疫苗不良反應(yīng)檢測系統(tǒng)VAERS已經(jīng)收集到36起ITP病例。但每年美國出現(xiàn)的血小板減少性紫癜就有5萬例，考慮到疫苗的接種率和接種時(shí)間，接種mRNA疫苗后的血小板減少性紫癜是在自然發(fā)生的范圍之內(nèi)。

不管是哪一款疫苗，在接種之后都不可避免地會(huì)出現(xiàn)死亡事件，關(guān)鍵要看死亡是偶合事件還是因?yàn)橐呙缢鶎?dǎo)致。針對(duì)已知的死亡事件，不能把疫苗接種后的死亡與疫苗質(zhì)量扯上直接的因果關(guān)系。

疫苗是對(duì)抗新冠病毒的最有力武器 供圖/人民視覺

病毒變異，疫苗如何升級(jí)打怪

如今，變異的新冠病毒已經(jīng)在一些國家出現(xiàn)，其中英國、南非、巴西等國家出現(xiàn)的突變體更是引起全球關(guān)注。面對(duì)變異后的病毒，疫苗是否還有效？

到目前為止，接種疫苗后的效果已經(jīng)得到肯定，而且病毒的變異并未影響到現(xiàn)有疫苗的效果，因?yàn)樗幸呙缍际且罁?jù)病毒的S蛋白受體結(jié)合區(qū)域作為抗原來研發(fā)的。但是，疫苗現(xiàn)在有效，并不意味著未來也長期有效，因?yàn)椴《具€有可能發(fā)生重大變異。為此，在技術(shù)上升級(jí)疫苗也提到了議事日程。

疫苗的升級(jí)主要涉及mRNA疫苗和滅活疫苗，因?yàn)檫@兩種疫苗的升級(jí)速度最快，其他疫苗的升級(jí)因涉及環(huán)節(jié)較多，會(huì)比較慢。中國的滅活疫苗在藥企獲得變異病毒株后，只要更換病毒培養(yǎng)罐中的種子病毒，無須對(duì)其他工序做任何調(diào)整，就可以升級(jí)疫苗。至于mRNA疫苗，只需要在化學(xué)合成圖譜上更改突變的位點(diǎn)，由機(jī)器合成和修飾后，即成為新的疫苗。

中國的滅活疫苗采用的是生物技術(shù)，疫苗升級(jí)更新大概需要2個(gè)月，mRNA疫苗采用的是化學(xué)合成技術(shù)，只需要幾周就可以升級(jí)。因此，mRNA疫苗的升級(jí)比滅活疫苗更快一些，但兩者的時(shí)間差距應(yīng)不會(huì)超過1個(gè)月。這也意味著疫苗可以快速升級(jí)以應(yīng)對(duì)病毒變異，因此，疫苗的有效性會(huì)有保障。

另外，針對(duì)新冠病毒變異問題，研究人員已經(jīng)提出要研發(fā)適用于所有冠狀病毒的通用疫苗，這是科學(xué)家下一步的重要任務(wù)。