許繼寶，劉玉祺，張慧

(寧夏回族自治區(qū)婦幼保健院，寧夏 銀川 750002)

超說明書用藥是指藥物的應(yīng)用超出了國家藥監(jiān)部門認(rèn)可的生產(chǎn)廠家提供的藥品說明書界定范圍，包括超出了適用年齡、劑量、劑型、給藥途徑或適應(yīng)證等[1]。兒童由于其生理特點(diǎn)的特殊性和受法律保護(hù)的因素，往往缺少必要的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明藥物的安全性，但部分藥物超說明書使用會達(dá)到更好的治療效果。國外文獻(xiàn)研究顯示[2-3]，兒科患者超說明書用藥可達(dá)50%～90%，兒科超說明書用藥在嬰幼兒和青少年中的發(fā)生率最高，90%以上的新生兒存在超說明書用藥[4-5]。因此兒科臨床用藥存在較大的潛在安全風(fēng)險。立足于國內(nèi)外兒科臨床用藥研究數(shù)據(jù)，采用回顧性調(diào)查的方式，對我院2018年1月—2018年12月兒科門診處方抽樣調(diào)查，分析兒科門診超說明書用藥的特點(diǎn)和相關(guān)因素，進(jìn)一步提供兒科臨床超說明書用藥的基線數(shù)據(jù)，為解決我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒科超說明書用藥問題提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

抽取我院2018年1月-2018年12月兒科門診處方13 995張。排除診斷不規(guī)范處方；兒科便民處方；0.9%氯化鈉注射液、5%/10%葡萄糖注射液及滅菌注射用水處方。借助Microsoft Excel 2010工具對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，包括姓名、性別、年齡、用藥名稱、劑型、規(guī)格、藥物類型、用法用量、給藥頻次、給藥途徑等信息。

1.2 年齡劃分和藥品分類標(biāo)準(zhǔn)

將兒童按照年齡分為新生兒期(0～28 d)、嬰兒期(29 d～≤1 歲)、幼兒期(>1～≤3 歲)、學(xué)齡前期(>3～≤6 歲)、學(xué)齡期(>6～≤12 歲)、青春期(12～18 歲)[6]。藥品的分類標(biāo)準(zhǔn)按照《新編藥物學(xué)》藥品分類方法分類，對于超說明書用藥藥品統(tǒng)計后分類并進(jìn)行排序。

1.3 給藥劑量

藥品說明書中標(biāo)明兒童用藥量需通過體質(zhì)量計算，而只知患兒年齡未稱體質(zhì)量，其體質(zhì)量根據(jù)年齡按照以下方式計算[7]：3～12 個月：體質(zhì)量=(月齡+9)/2(kg)；1～6 歲：體質(zhì)量=年齡×2+8(kg)；7～12 歲：體質(zhì)量=(年齡×7-5)/2(kg)。當(dāng)藥品說明書中標(biāo)明兒童用藥量需通過體表面積計算時，稱量兒童體質(zhì)量后按照以下方式計算體表面積[8]：體質(zhì)量<30 kg的小兒體表面積(m2)=體質(zhì)量(kg)×0.035+0.1；體質(zhì)量>30 kg的小兒體表面積(m2)=[體質(zhì)量(kg)-30]×0.02+1.05。

1.4 超說明書判斷標(biāo)準(zhǔn)

超說明書用藥類型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常見類型可分為給藥劑量、給藥頻次、未提及兒童用藥信息、超適應(yīng)證、年齡超范圍、給藥途徑和禁忌證[9]。本次研究按照實(shí)際超說明書用藥發(fā)生情況，劃分類型及標(biāo)準(zhǔn)如下。第一，超劑量：根據(jù)患兒處方年齡和體質(zhì)量計算藥物標(biāo)準(zhǔn)用量，若處方用藥劑量超過標(biāo)準(zhǔn)劑量±20%時，可判定為超劑量，但若說明書中未提及兒童用藥計算方法，僅標(biāo)注為“兒童用量酌減”或“兒童用量遵醫(yī)囑”等提示，暫不作為超說明書用藥。第二，超用藥頻次：按照說明書規(guī)定的給藥頻次，若處方給藥頻次高于最高頻次或低于最低頻次，可判定為超用藥頻次。第三，未提及兒童用藥信息：說明書中無兒童用法用量或兒童安全性試驗(yàn)資料為“尚不明確”等情況，可判定為未提及兒童用藥信息。第四，超適應(yīng)證：說明書上規(guī)定的適應(yīng)證不包括處方診斷，可判斷為超適應(yīng)證。第五，年齡超范圍：藥品說明書未規(guī)定用于兒童，或患兒年齡低于說明書中規(guī)定的年齡段，可判斷為年齡超范圍。第六，超給藥途徑：處方的給藥途徑不在藥品說明書規(guī)定的給藥途徑中，可判定為超給藥途徑。第七，劑型不適宜：藥品的劑型超出兒童各年齡段規(guī)定的服用劑型，作為劑型不適宜。第八，超療程：藥品說明書規(guī)定用藥療程或規(guī)定停藥標(biāo)準(zhǔn)，處方用藥量超過限定，可判定為超療程。

1.5 質(zhì)量控制方式

每張超說明書用藥處方均由兩名臨床藥師復(fù)核，并提交合理用藥辦公室后，通過具有高級職稱資格的兒科醫(yī)師和藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員復(fù)核后確定。

2 結(jié) 果

2.1 我院兒科門診超說明書用藥現(xiàn)狀

抽取我院2018年1月—2018年12月兒科門診處方13 995張，涉及用藥記錄25 385 條，按照年齡段分組抽樣(見表1、表2)。

表1 我院兒科門診處方不同年齡段抽樣情況

2.2 不同職稱醫(yī)師超說明書用藥處方情況

超說明書用藥處方按照醫(yī)師職稱出現(xiàn)的量分類排序，可以看出醫(yī)師職稱越高，超說明書用藥的情況越多，其中主任醫(yī)師超說明書用藥處方1 044 張(44.07%)，副主任醫(yī)師超說明書用藥處方685 張(28.92%)，主治醫(yī)師425 張(17.94%)，住院醫(yī)師215 張(9.08%)。

2.3 不同年齡段患兒超說明書用藥情況分析

不同年齡段超說明書用藥情況見表3。

2.4 不同年齡段超說明書用藥類型分布情況

統(tǒng)計不同年齡段超說明書用藥類型，發(fā)現(xiàn)未提及兒童用藥信息、超給藥途徑、超適應(yīng)證為主要的超說明書用藥類型，其中未提及兒童用藥信息主要發(fā)生在幼兒和學(xué)齡前，超給藥途徑主要發(fā)生在幼兒，超適應(yīng)證主要發(fā)生在新生兒和嬰兒，劑型不適宜主要發(fā)生在學(xué)齡前(見表4)。

2.5 不同年齡段各給藥途徑的超說明書用藥情況分析

口服是最常見的超說明書給藥途徑，占61.54%，其次是霧化和靜脈給藥，外用藥物發(fā)生率最低，僅占5.83%(見表5)。

表4 不同年齡段超說明書用藥類型分布情況 張

表5 不同年齡段各給藥途徑的超說明書用藥情況分析

2.6 不同年齡段的超說明書藥物類型分布情況

排在前三位的藥物為呼吸系統(tǒng)藥物(54.92%)；抗感染藥物(19.38%)；通便止瀉藥(11.23%)。呼吸系統(tǒng)藥物超說明書用藥主要發(fā)生在幼兒和學(xué)齡前，抗感染藥物主要發(fā)生在幼兒，通便止瀉藥物主要發(fā)生在新生兒(見表6)。

3 討 論

3.1 兒科門診超說明書用藥現(xiàn)狀嚴(yán)峻

本研究通過調(diào)查我院2018年1月—2018年12月兒科門診處方的用藥情況，經(jīng)統(tǒng)計分析后顯示超說明書用藥發(fā)生率為16.93%，與李亞曇等[10]學(xué)者研究的結(jié)論基本相近。雖然超說明書用藥發(fā)生率處于中低水平，但依然高于成人，因此兒科門診超說明書用藥的情況現(xiàn)狀比較嚴(yán)峻。

表6 不同年齡段的超說明書藥物類型分布情況

3.2 高職稱醫(yī)師超說明書用藥處方情況更嚴(yán)重

主任醫(yī)師超說明書用藥的處方構(gòu)成比為44.07%，副主任醫(yī)師超說明書用藥的處方構(gòu)成比為28.92%，主治醫(yī)師超說明書用藥的處方構(gòu)成比為17.94%，住院醫(yī)師超說明書用藥的處方構(gòu)成比為9.08%。說明隨著醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累和豐富，一些藥物在超說明書用藥的情況下，不僅安全，而且可以達(dá)到更好的治療效果，這也要求制藥企業(yè)在藥品上市后，需要不斷收集臨床應(yīng)用的相關(guān)信息，通過進(jìn)一步試驗(yàn)研究和安全性評估，逐漸建立起上市后再評價體系，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，定期對藥品說明書進(jìn)行修訂和完善。

3.3 不同年齡段超說明書用藥情況差別較大

兒科超說明書用藥發(fā)生率受多種因素影響，不同年齡段由于疾病發(fā)生率不同，間接影響超說明書用藥發(fā)生率。我院統(tǒng)計分析顯示幼兒超說明書發(fā)生率最高(47.19%)，其次是學(xué)齡前(29.93%)和嬰兒期(12.33%)，發(fā)生率最低的是青春期(0.72%)。一方面由于兒童的自身免疫系統(tǒng)處于不斷發(fā)育健全過程中，隨著年齡的增長，自身免疫系統(tǒng)不斷完善，青春期基本接近成年人的免疫能力，因此在整個兒童期中，青春期疾病發(fā)生率最低，間接導(dǎo)致超說明書用藥發(fā)生率最低。另一方面兒童疾病發(fā)生率受環(huán)境影響較大，幼兒戶外活動逐漸增加，但對外界適應(yīng)能力相對較弱，學(xué)齡前兒童在幼兒園增加了群體交叉感染的風(fēng)險，因此這兩個年齡段疾病發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他年齡段，間接導(dǎo)致超說明書用藥發(fā)生率較高。

3.4 超說明書用藥類型在不同年齡段各具特點(diǎn)

本研究根據(jù)超說明書用藥特點(diǎn)，將超說明書用藥類型劃分為未提及兒童用藥信息、超給藥途徑、超適應(yīng)證、劑型不適宜、超劑量、超給藥頻次、年齡超范圍和超療程8種。統(tǒng)計分析顯示，未提及兒童用藥信息所占比例最高(44.21%)，遠(yuǎn)高于國外的研究結(jié)果(26.2%)[11]，同時也高于段凌志[12]研究結(jié)果(35.57%)，說明在兒童疾病治療過程中，具有兒童用藥信息的藥品品種嚴(yán)重偏少，造成遴選的醫(yī)院藥品供應(yīng)目錄中存在較多的不適合兒童治療使用的藥品品種，是造成兒童超說明書用藥的重要因素之一。

3.5 不同給藥途徑的超說明書用藥受多種因素影響

口服給藥途徑超說明書用藥占比最高(61.54%)，主要因?yàn)殚T診患兒多以口服用藥治療為主，在樣本中口服給藥途徑是患兒的主要治療方式。其次口服給藥還涵蓋超劑量、超用藥頻次、未提及兒童用藥信息等7種超說明書用藥類型，是最容易發(fā)生超說明書用藥的給藥途徑。

3.6 超說明書藥物類型主要受疾病類型影響

藥物的主要功能是診治疾病，所患疾病不同需選擇對應(yīng)的藥物治療，因此超說明書藥物類型占比與患病種類呈正相關(guān)。兒童門診超說明書藥物類型占比受門診就診疾病類型和兒童易發(fā)疾病類型兩個因素影響。門診診療的疾病多為輕癥的常見病，呼吸系統(tǒng)疾病又是兒童最常見的疾病類型，所以超說明書呼吸系統(tǒng)藥物占比最高，此次研究結(jié)果與流行病學(xué)相一致。兒童由于其免疫功能尚未健全，呼吸系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病為多發(fā)病，而呼吸系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病常伴隨感染發(fā)生，故呼吸系統(tǒng)藥物、抗感染藥物、通便止瀉藥占超說明書用藥的前三，此次研究結(jié)果與流行病學(xué)也相一致。

4 建 議

本研究顯示，兒科門診超說明書用藥情況比較嚴(yán)峻，嚴(yán)重影響兒童診療的安全性，存在較大的潛在醫(yī)療風(fēng)險。同時反映出適合兒童使用的藥品品種和劑型嚴(yán)重缺乏。在兒科臨床實(shí)踐日新月異的今天，說明書內(nèi)容的更新嚴(yán)重滯后，是造成兒童超說明書用藥高比例的主要因素。建議國家在政策和法規(guī)上給予引導(dǎo)，促進(jìn)企業(yè)進(jìn)行兒童適用藥物的研究，讓說明書內(nèi)容與臨床實(shí)踐與時俱進(jìn)。專科學(xué)會要充分發(fā)揮專業(yè)技術(shù)優(yōu)勢，以臨床實(shí)踐為基礎(chǔ)及時制訂診療指南；醫(yī)院管理層需要做好監(jiān)測督導(dǎo)，合理規(guī)范臨床藥物治療行為。

總之，超說明書用藥是多因素共同導(dǎo)致的結(jié)果，需要各方攜手努力，降低超說明書用藥比例，保障兒童用藥安全落到實(shí)處。