中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會 中華醫(yī)學(xué)會外科分會胃腸外科學(xué)組 中華醫(yī)學(xué)會外科分會結(jié)直腸外科學(xué)組 中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會結(jié)直腸腫瘤學(xué)組 中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會 中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）結(jié)直腸癌專家委員會 中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會 中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療專業(yè)委員會

第一部分 診療指南

肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官［1-2］，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases）是結(jié)直腸癌治療的重點和難點之一。約有15%～25%結(jié)直腸癌患者在確診時即合并有肝轉(zhuǎn)移，而另15%～25%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)（80%～90%）的肝轉(zhuǎn)移灶初始無法獲得根治性切除［3-7］。肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因［2］，未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅6.9個月，無法切除患者的5年生存率低于5%［8-9］，而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除［或可以達(dá)到“無疾病證據(jù)（no evidence of disease，NED）”狀態(tài)］患者的中位生存期為35個月，5年生存率可達(dá)30%～57%［10-14］。研究表明，有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法根除的患者經(jīng)治療后可以轉(zhuǎn)化為可切除［15］或達(dá)到NED狀態(tài)。因此，通過多學(xué)科團(tuán)隊（multidisciplinary team，MDT）對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全面地評估，個性化地制定治療目標(biāo)，開展相應(yīng)的綜合治療，以預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和5年生存率［16-17］。

為了提高我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平，受衛(wèi)生部臨床重點學(xué)科項目資助（2008～2010年），中華醫(yī)學(xué)會外科分會胃腸外科學(xué)組和結(jié)直腸外科學(xué)組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會自2008年起聯(lián)合編寫了《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》（草案），以指導(dǎo)我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和治療，并于2010年、2013年先后進(jìn)行了兩次修訂。2016年聯(lián)手中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療委員會修訂了《指南》。2018年，編寫組進(jìn)一步與中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）結(jié)直腸癌專家委員會、中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會聯(lián)合共同修訂了《指南》。2020年再與中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會結(jié)直腸腫瘤學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會等一起總結(jié)國內(nèi)外先進(jìn)經(jīng)驗和最新進(jìn)展修訂本《指南》。

（注1：本《指南》對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷、預(yù)防、外科手術(shù)和其他綜合治療提出的建議，請各地醫(yī)院根據(jù)實際情況予以應(yīng)用。本文中出現(xiàn)的推薦級別、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類的界定，詳見附錄一。

注2：本《指南》內(nèi)容暫不涉及未在中國大陸范圍內(nèi)批準(zhǔn)應(yīng)用的技術(shù)和藥物。）

一、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪

（一）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的定義

按照國際共識：同時性肝轉(zhuǎn)移（synchronous liver metastases）是指結(jié)直腸癌確診前或確診時發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移；而結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移稱為異時性肝轉(zhuǎn)移（metachronous liver metastases）［18］。本指南為便于診療策略的制定，將按照“結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移”和“結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移”兩方面闡述。

（二）結(jié)直腸癌確診時肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)

對已確診結(jié)直腸癌的患者，除血清CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)記物檢查、病理分期評估外，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝臟超聲和腹部增強(qiáng)CT等影像檢查、篩查及診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤。對于超聲或CT影像高度懷疑但不能確診的患者可加行血清AFP、肝臟超聲造影和肝臟MRI平掃及增強(qiáng)檢查［19］（ 1a類證據(jù)，A級推薦），臨床有需要時可行肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查。PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時酌情應(yīng)用［20-22］（ 2 a類證據(jù)，B級推薦）。

肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時應(yīng)用［23］。

結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進(jìn)一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能［24］，對可疑的肝臟結(jié)節(jié)可行術(shù)中超聲檢查，必要時考慮同步切除或術(shù)中活檢［9］（ 3 a類證據(jù)， B級推薦）。

（三）結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測

結(jié)直腸癌根治術(shù)后，應(yīng)對患者定期隨訪［25-27］，了解有無肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

1.每3～6個月進(jìn)行一次病史詢問、體格檢查和肝臟超聲檢查，持續(xù)2年，以后每6個月一次直至滿5年，5年后每年一次。

2.每3～6個月檢測一次血清CEA、CA19-9等適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)志物，持續(xù)2年，以后每6個月一次直至滿5年［28］（ 1 a類證據(jù)， A級推薦），5年后每年一次。

3.Ⅱ期和Ⅲ期的結(jié)直腸癌患者，建議每年進(jìn)行一次胸/腹/盆腔增強(qiáng)CT掃描，共3～5年［29］（ 1 b類證據(jù)， A級推薦），以后每1～2年一次。對于超聲或CT影像高度懷疑肝轉(zhuǎn)移瘤但不能確診的患者應(yīng)加行肝臟MRI等檢查，并建議在隨訪過程中保持影像檢查方法的一致性。PET-CT掃描不作常規(guī)推薦。

4.術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行電子結(jié)腸鏡的檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，需在一年內(nèi)復(fù)查［30-31］；如無異常則推薦術(shù)后第3年復(fù)查，以后每5年一次。如果患者發(fā)病年齡小于50歲或確診Lynch綜合征則應(yīng)適當(dāng)增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除術(shù)前因梗阻等原因未完成全結(jié)腸鏡檢查的患者，應(yīng)在術(shù)后3～6個月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查［30-31］（ 1 a類證據(jù)，A級推薦）。

（四）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后的隨訪

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后，對患者也應(yīng)進(jìn)行密切的隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

1.根據(jù)術(shù)前腫瘤標(biāo)志物的升高情況，建議術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪血清CEA、CA19-9等適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)志物，以后第3～5年內(nèi)每6個月隨訪一次（ 1 a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。

2.術(shù)后2年內(nèi)每3～6個月進(jìn)行一次胸/腹/盆腔增強(qiáng)CT掃描。臨床重大決策時建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描，必要時肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查。以后每6～12個月進(jìn)行一次，共5年［29］（ 1 a類證據(jù)， A級推薦），5年后每年一次。不推薦常規(guī)PET-CT掃描。

3.其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪進(jìn)行。

（五）結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測

1.RAS檢測：推薦所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者均進(jìn)行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測［32-34］。RAS基因是否突變不僅具有預(yù)后意義［35-37］，更是預(yù)測抗EGFR治療有效性的重要生物學(xué)標(biāo)記物［38-39］（ 1 a類證據(jù)， A級推薦）。

2.BRAF檢測：推薦結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行V600E突變檢測［40-41］，作為預(yù)后的評估指標(biāo)［42-44］（ 1 b類證據(jù)， A級推薦）以及療效預(yù)測因子，以指導(dǎo)治療方案選擇。

3.錯配修復(fù)基因（MMR）／微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測：推薦結(jié)直腸癌患者均進(jìn)行檢測［45-47］（ 2 b類證據(jù)，B級推薦），以便更精準(zhǔn)地制定治療策略。采用PCR方法比較腫瘤組織與正常組織中微衛(wèi)星序列長度的差異檢測微衛(wèi)星狀態(tài)，是MSI檢測的金標(biāo)準(zhǔn)［48-49］。免疫組化檢測MMR的蛋白表達(dá)（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2），因簡便快捷已成為目前最常用的檢測方式，可達(dá)到與PCR檢測90%～95%以上的一致率［50］。

4.UGT1A1檢測：UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化療，可能會增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹瀉的風(fēng)險［51-53］（ 2 b類證據(jù)，B級推薦）。

5.HER2檢測：在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中抗HER2治療逐漸受到重視，建議轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行HER2檢測［54］，為晚期患者后線治療的臨床決策提供依據(jù)。HER2檢測可采用免疫組化和熒光原位雜交（FISH）或者二代測序（NGS）的方法，但其在結(jié)直腸癌組織中陽性的判斷標(biāo)準(zhǔn)目前沒有經(jīng)過權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)證，可參考乳腺癌相關(guān)評估流程及標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

6.其他：二代測序（NGS）檢測腫瘤突變負(fù)荷（TMB）［55］、程序性死亡-配體1（PD-L1）［56］、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）融合基因［57］等，均可作為潛在的預(yù)測免疫治療或靶向藥物治療的生物標(biāo)志物。

結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的基因狀態(tài)大多無差別［58-60］，對于無法獲取腫瘤組織進(jìn)行檢測時可考慮液態(tài)活檢技術(shù)。

二、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防

（一）結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)

根治性手術(shù)是迄今為止結(jié)直腸癌最有效的治愈方法［61］，也是預(yù)防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

1.結(jié)腸癌根治性手術(shù)范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關(guān)系膜、主要供應(yīng)血管和淋巴引流區(qū)，具體手術(shù)方式依照腫瘤部位不同而異，但均應(yīng)遵循完整結(jié)腸系膜切除（complete mesocolic excision，CME）原則。

2.直腸癌根治性手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段、周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關(guān)的腸系膜和淋巴結(jié)。直腸中下段的腫瘤應(yīng)遵循全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）原則。

3.術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在切除范圍外的可疑淋巴結(jié)，應(yīng)進(jìn)行術(shù)中活檢或切除。

（二）結(jié)直腸癌確診時無肝轉(zhuǎn)移（及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）的新輔助治療

術(shù)前通過新輔助治療殺滅未被影像學(xué)檢測到的微小轉(zhuǎn)移灶，可以最大程度地減少根治性手術(shù)后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［62-64］。

1.中低位直腸癌的新輔助治療（注：高位直腸癌，即腫瘤下緣距肛緣12 cm以上者，其新輔助治療參照結(jié)腸癌。）

（1）聯(lián)合放化療或放療

建議術(shù)前診斷為T3期及以上或任何T、淋巴結(jié)陽性的直腸癌，在不伴有明顯出血、梗阻癥狀、無穿孔以及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況時應(yīng)用［65-67］。

①聯(lián)合放化療：總劑量45 Gy～50.4 Gy的放療，采用常規(guī)分割劑量（通常每周5天，共5周），并應(yīng)用以5-FU或卡培他濱為主的化療。放化療治療結(jié)束后6～8周行直腸癌根治性手術(shù)［68］（ 1 a類證據(jù)， A級推薦）。放療作用于局部使腫瘤降期甚至緩解，化療可在術(shù)前殺滅“微轉(zhuǎn)移灶”預(yù)防腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還能提高放療的敏感性［69］。

②單純短程放療：也可考慮直腸癌腫瘤部位及淋巴引流區(qū)短程（5天）總劑量25 Gy的放療［9，70-71］，并于放療后1周內(nèi)行根治性手術(shù)。短程放療較聯(lián)合放化療更少出現(xiàn)急性的毒性反應(yīng)［72］，但短程放療不能降期，更適合于可手術(shù)切除的Ⅱ/Ⅲ期的直腸癌。短程放療后再手術(shù)的晚期并發(fā)癥發(fā)生率較高，應(yīng)予以重視［73］（ 2 b類證據(jù)，B級推薦）。

近年來，局部進(jìn)展期直腸癌出現(xiàn)新治療模式，全程新輔助治療（total neoadjuvant treatment，TNT）［74］，將直腸癌術(shù)后輔助化療提至術(shù)前，即術(shù)前進(jìn)行新輔助化療和同步放化療，可獲得更高的完全緩解率，有助于器官保留，還可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生，改善長期生存［75］（ 2a類證據(jù)，B級推薦）

（2）肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療

對于術(shù)前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻癥狀或無穿孔的患者，在有條件的單位可考慮應(yīng)用。5-FU（或其前體藥物）并可聯(lián)合奧沙利鉑，經(jīng)肝動脈、腫瘤區(qū)域動脈分別灌注，化療后7～10天施行根治性切除術(shù)。目前的臨床研究表明該方案雖不能明顯降期，但對Ⅲ期結(jié)直腸癌患者有預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的作用［76］，建議在有條件的單位開展，不作為常規(guī)推薦。

2.結(jié)腸癌的新輔助治療

結(jié)腸癌的新輔助治療尚無明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于術(shù)前判斷為Ⅲ期的患者可考慮肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療，以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生［76］，不作為常規(guī)推薦。

（三）無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者術(shù)中門靜脈化療、腹腔化療

對于該治療方案的探討目前有了一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)［77］，如能聯(lián)合術(shù)后輔助化療，將可以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但這一結(jié)果仍需進(jìn)一步臨床研究證實，故不作為常規(guī)手段推薦，臨床研究可關(guān)注。

（四）無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后的輔助治療

1.對于Ⅲ期結(jié)腸癌，術(shù)后輔助化療能延長5年無病生存率及總生存率［78］，因此上述結(jié)腸癌患者在手術(shù)治療后應(yīng)進(jìn)行3～6個月的輔助化療，可選擇的治療方案有：FOLFOX，CapeOX，5-FU/LV或卡培他濱單藥（ 1 a類證據(jù)，A級推薦）。

Ⅱ期不存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素（T4、組織分化差、腫瘤周圍淋巴管神經(jīng)侵犯、腸梗阻、或T3伴有局部穿孔、切緣不確定或陽性、淋巴結(jié)活檢數(shù)量少于12個）的患者，術(shù)后兩藥聯(lián)合的輔助化療在許多臨床研究中獲益不顯著，故建議接受臨床觀察和隨訪［79］（ 1 b類證據(jù)，A級推薦），或建議氟尿嘧啶單藥治療（除外MSI-H患者）。但對于高危Ⅱ期患者應(yīng)予以輔助化療，方案參照Ⅲ期患者［80-81］（ 2 a類證據(jù)， B級推薦）。

2.T3及以上和任何T，淋巴結(jié)陽性的中低位直腸癌患者如術(shù)前沒有進(jìn)行放化療，術(shù)后輔助化療或放化療能提高3年無病生存率及降低局部復(fù)發(fā)率［82-83］，但對于能否減少直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面研究有限，和輔助化療的結(jié)合方式也需更多臨床試驗驗證。術(shù)前接受過放療或聯(lián)合放化療的患者，術(shù)后也應(yīng)接受輔助治療，但尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

三、MDT在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用

對于腫瘤性疾病，MDT治療模式是有效的手段［84-85］，因此建議結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)入MDT治療模式［86］（ 1 a類證據(jù)，A級推薦）。結(jié)直腸癌的MDT以患者為中心，成員應(yīng)包括胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射和超聲影像科及其他相關(guān)專業(yè)有一定資質(zhì)的醫(yī)生［87］。MDT治療模式可以減少個體醫(yī)生做出的不完善決策［88］，其重要作用還包括：①更精確的疾病分期［89］；②減少治療混亂和延誤［90-91］；③更個性化的評估體系和治療［92］；④更好的治療銜接［93］；⑤更高的生活質(zhì)量［94］；⑥最佳的臨床和生存獲益［95］；⑦最優(yōu)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)［96-99］。

MDT根據(jù)患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥等進(jìn)行評估，針對不同的治療目標(biāo)，給予患者最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案［87，100］（ 1 a類證據(jù)，A 級推薦）。

1.患者全身狀況較差，不適合進(jìn)行高強(qiáng)度治療時，建議單藥（或聯(lián)合靶向藥物）、減量的兩藥方案或最佳支持治療，以提高生活質(zhì)量并盡量延長生存時間。如全身情況好轉(zhuǎn)，可以再進(jìn)行高強(qiáng)度治療。

2.適合高強(qiáng)度治療的患者，還應(yīng)依據(jù)肝轉(zhuǎn)移的具體情況和是否伴有其他轉(zhuǎn)移等，制定不同的治療目標(biāo)，給予個體化的治療方案。

（1）肝轉(zhuǎn)移灶初始即可以R0切除，且手術(shù)難度不大、腫瘤生物學(xué)行為良好的患者，其治療目的是獲得治愈。應(yīng)該圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助和/或輔助治療，以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。肝轉(zhuǎn)移灶是否可R0切除的判斷應(yīng)由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯(lián)合進(jìn)行。

肝轉(zhuǎn)移灶可以R0切除，但手術(shù)切除難度較大時也應(yīng)積極聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段（如射頻消融或／和立體定向放療等），以達(dá)到NED狀態(tài)。

（2）肝轉(zhuǎn)移初始無法切除，但經(jīng)過一定的治療有望轉(zhuǎn)為可以NED狀態(tài)，且全身情況能夠接受包括轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)在內(nèi)的局部治療手段和高強(qiáng)度治療的患者。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療，即轉(zhuǎn)化治療。

（3）還有一部分患者，其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除或達(dá)到NED狀態(tài)，但全身情況允許接受較高強(qiáng)度的治療。對于這類患者是以控制疾病進(jìn)展為目的進(jìn)行治療，應(yīng)該采用較為積極的聯(lián)合治療。

四、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療

（一）手術(shù)治療

手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法［101-107］，故符合條件的患者均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r候接受手術(shù)治療。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的患者經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時也應(yīng)適時接受手術(shù)治療。

1.手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證

（1）適應(yīng)證：

是否適合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，但主要應(yīng)從以下三方面來判斷［15-16］（ 2 a類證據(jù)，B級推薦）：

①結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；

②根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可完全（R0）切除，且要求保留足夠的功能性肝組織（肝臟殘留容積≥30%～40%，采用三維CT、3D數(shù)字成像技術(shù)等有助于評估殘肝體積［108-109］）；

③患者全身狀況允許，沒有不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策的患者。

隨著技術(shù)的進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位等已不再是影響判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否適宜手術(shù)的單一決定因素。

另外，當(dāng)前的文獻(xiàn)資料已經(jīng)將切緣不足1 cm［110-111］、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［112-114］、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）［114-118］等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇（ 4類證據(jù)，C級推薦）。

（2）禁忌證［9，15，113］（ 3 a類證據(jù)，B級推薦）：

①結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除；

②出現(xiàn)不能切除的肝外轉(zhuǎn)移；

③預(yù)計術(shù)后殘余肝臟容積不夠；

④患者全身狀況不能耐受手術(shù)。

2.結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療

（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除：

在肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于50%，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的患者可建議一期同步切除［119-122］。有研究認(rèn)為一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶手術(shù)的并發(fā)癥和死亡率可能高于二期分階段手術(shù)［123-127］，故患者的選擇上應(yīng)較為慎重，尤其是需要在兩切口下完成的同步手術(shù)。

急診手術(shù)由于缺少完備的術(shù)前檢查資料和較高的感染發(fā)生機(jī)會，不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除［128］（ 2 c類證據(jù)，B級推薦）。

（2）結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除：

術(shù)前評估不能滿足一期同步切除條件的患者，可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，時機(jī)選擇在結(jié)直腸癌根治術(shù)后4～6周；若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)性治療，肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個月內(nèi)進(jìn)行?？筛蔚膹?fù)發(fā)性結(jié)直腸癌伴有可切除肝轉(zhuǎn)移灶的治療按結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移處理，但傾向于進(jìn)行二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶。

先切除肝轉(zhuǎn)移灶、再切除結(jié)直腸原發(fā)灶的“肝優(yōu)先模式”（liver first approach）也已開展應(yīng)用［129-132］，其手術(shù)的并發(fā)癥、死亡率和5年生存率均與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同［133-134］（ 3 b類證據(jù)，B級推薦）。

3.結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療

既往結(jié)直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復(fù)發(fā)，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量低于70%（無肝硬化者），應(yīng)予以手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，也可考慮先行新輔助治療（ 3 b類證據(jù)，B級推薦）。

診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)有兩項以上的影像學(xué)檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強(qiáng)CT及MRI等，必要時可結(jié)合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術(shù)治療［135］。

4.肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇［136-139］（3b類證據(jù)，B級推薦）

①肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝容積≥40%（同時性肝切除）或≥30%（異時性肝切除）。轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應(yīng)符合R0原則，切緣至少＞1 mm［140-143］。

②如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。

③建議肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時采用術(shù)中超聲或超聲造影檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。

④應(yīng)用門靜脈選擇性的栓塞（PVE）或結(jié)扎（PVL）可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能。此方法被用于預(yù)計手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移患者。對于那些剩余肝臟體積在30%～40%，并且接受了強(qiáng)烈化療而有肝實質(zhì)損傷的患者，同樣也可從中得益［144-146］（ 4類證據(jù)，C級推薦）。

⑤聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）［147］可使殘留肝臟的體積在較短時間內(nèi)明顯增大而獲得更多Ⅱ期肝切除的機(jī)會［148］，但此手術(shù)復(fù)雜，并發(fā)癥及死亡率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在嚴(yán)格選擇的患者中由經(jīng)驗豐富的肝臟外科醫(yī)師實施手術(shù)［149-150］。

5.肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除

在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶，可進(jìn)行二次、三次甚至多次的肝轉(zhuǎn)移灶切除，文獻(xiàn)報道顯示其手術(shù)并發(fā)癥和死亡率并不高于第一次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術(shù)后生存率［151-153］（ 3 b類證據(jù)，B級推薦）。

同樣，在患者全身狀況允許時，如果肺［153］和腹腔［154-155］等的肝外轉(zhuǎn)移病灶可完全切除，也應(yīng)進(jìn)行同步或分階段切除（ 3 b類證據(jù)， B級推薦）。

（二）可以達(dá)到NED狀態(tài)的腫瘤局部毀損治療

除了手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶外，有些治療手段（如射頻消融、微波消融和放射治療）也能使病灶發(fā)生徹底毀損，所以對于手術(shù)切除難度較大的個別肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)積極聯(lián)合此類手段，以使更多的患者有機(jī)會達(dá)到NED狀態(tài)，提高5年生存率。

五、可達(dá)到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療

（一）新輔助治療

對可達(dá)到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可考慮進(jìn)行新輔助治療，主要基于以下幾方面原因：

①新輔助化療提供了“窗口期”，觀察有無新的無法切除的轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)，減少沒有必要的手術(shù)［156］；

②新輔助治療可增加R0手術(shù)的機(jī)會，增加術(shù)后殘余肝臟的體積［157-158］；

③新輔助化療可作為評價化療方案敏感性的依據(jù)，指導(dǎo)術(shù)后化療方案的選擇［159-163］；

④新輔助化療的療效，可作為患者預(yù)后評估的一個指標(biāo)［159，164］；

⑤新輔助化療結(jié)合輔助化療，可能改善接受治愈性手術(shù)患者的預(yù)后［165-166］。

新輔助治療在應(yīng)用時也應(yīng)關(guān)注如下情況的發(fā)生：

①化療可能會造成肝臟損傷：如與奧沙利鉑治療相關(guān)的肝臟血管性病變［167-172］；與伊立替康治療相關(guān)的非酒精性脂肪肝等［173-175］，這些損害均可能增加肝切除術(shù)后的并發(fā)癥［176-177］。

②影像學(xué)檢查消失的轉(zhuǎn)移灶仍應(yīng)切除［178-180］，但術(shù)者無法在術(shù)中給予肝臟轉(zhuǎn)移灶精確定位［158，181］。

③轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展致使無法達(dá)到NED。

1.結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療

在原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀或無穿孔時，除肝轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上切除容易且不存在不良預(yù)后因素的患者［如臨床危險評分（clinical risk score，CRS）＜3］外，可考慮應(yīng)用新輔助治療［16，182-184］（ 2 a類證據(jù)，B級推薦），尤其是肝轉(zhuǎn)移灶體積較大、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多或存在原發(fā)灶淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的患者。

系統(tǒng)性化療的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI［185-188］，可否聯(lián)合分子靶向治療目前仍有爭議，同時也可以考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療［189-191］。

為減少化療對肝臟手術(shù)的不利影響，新輔助化療原則上不超過6個周期［192-193］（ 1 a證據(jù)， A級推薦），一般建議2～3個月內(nèi)完成并進(jìn)行手術(shù)［194-195］。

2.結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療

原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過化療的患者，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個月前已完成化療的患者，可采用新輔助治療（方法同上），時間2～3個月［193，196］（ 2 a證據(jù)， B級推薦）。而肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個月內(nèi)接受過化療的患者，一般認(rèn)為新輔助化療作用可能較為有限，宜考慮直接切除肝轉(zhuǎn)移灶，繼而術(shù)后輔助治療［182］（ 2 a類證據(jù)，B級推薦）。也可考慮更換化療方案進(jìn)行新輔助化療［179，191］，或術(shù)前聯(lián)合肝動脈灌注化療［189］。

（二）肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療

建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者接受術(shù)后輔助化療［197-199］，特別是沒有進(jìn)行過術(shù)前化療及輔助化療的患者，推薦手術(shù)前后的化療時間總長不超過6個月（ 2 c類證據(jù)，B級推薦），也可考慮同時聯(lián)合肝動脈灌注化療［200-203］。經(jīng)過術(shù)前化療（包括聯(lián)合分子靶向藥物）證實有效的方案，術(shù)后如無禁忌應(yīng)該作為首選的輔助治療方案。

六、無法達(dá)到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療

對于無法達(dá)到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包括系統(tǒng)性化療和介入化療、分子靶向治療以及針對肝臟病灶的局部治療如射頻消融、無水酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應(yīng)基于對患者治療前的精確評估。

部分初診無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過系統(tǒng)的綜合治療后，即轉(zhuǎn)化治療，可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除［204-205］或達(dá)到NED。其術(shù)后5年生存率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的患者相似［206-207］，此類患者應(yīng)當(dāng)采取較為積極的誘導(dǎo)方案，應(yīng)用有效的強(qiáng)烈化療，并考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療及分子靶向藥物治療。

對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達(dá)到NED的患者，綜合治療也可明顯延長中位生存期，控制疾病快速進(jìn)展，明顯改善生存質(zhì)量［28-211］。因此，積極的綜合治療對于適合強(qiáng)烈治療的晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者同樣意義重大。

對于經(jīng)過肝切除、局部消融治療、系統(tǒng)性化療、介入治療、分子靶向治療等多種方法的聯(lián)合或序貫治療仍無法達(dá)到NED但仍局限于肝轉(zhuǎn)移的患者，可酌情謹(jǐn)慎選擇肝臟移植。

（一）治療策略

1.結(jié)直腸癌確診時合并無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移

（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻癥狀或穿孔時，應(yīng)先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而進(jìn)行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療［202，212-214］），可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向藥物治療［215-217］（ 1 b類證據(jù)， A級推薦）。治療后每6～8周進(jìn)行肝臟超聲檢查和CT增強(qiáng)掃描并依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)予以評估［174］。臨床重大決策時建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描。如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除或有望NED時，即予以手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則繼續(xù)進(jìn)行綜合治療［193，218］。

（2）結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時可以行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），并可聯(lián)用分子靶向治療［215］（ 1 c類證據(jù)， B級推薦）。每6～8周評估一次，如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成可切除或有望NED時，即手術(shù)治療（一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶）或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則視具體情況手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，術(shù)后繼續(xù)對肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行綜合治療。

此類患者也可選擇先行切除結(jié)直腸癌的原發(fā)病灶，繼而進(jìn)一步治療，具體方案同上。但是，對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時合并始終無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移灶的患者是否應(yīng)該切除原發(fā)灶目前仍有爭議［219-220］。

2.結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生的無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移

（1）采用5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或／和伊立替康的兩藥或三藥方案作為一線化療［221-223］，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療［224］（ 1 b類證據(jù)，A級推薦）。對氟尿嘧啶類藥物不耐受的患者可考慮使用雷替曲塞［225-227］（ 2 b類證據(jù)，B級推薦）。

（2）在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個月內(nèi)使用過奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療作為輔助治療的患者，應(yīng)采用FOLFIRI方案；化療結(jié)束后12個月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療［228］（ 3 a類證據(jù)，B級推薦）。

治療后每6～8周檢查肝臟超聲、CT增強(qiáng)掃描予以評估［215，220，228］，臨床重大決策時建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描，肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為可切除或可以達(dá)到NED的患者，即應(yīng)接受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段，術(shù)后再予以輔助化療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行綜合治療［174，218］。

（二）治療方法

1.系統(tǒng)性化療和肝動脈灌注化療

化療開始前應(yīng)充分評估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好患者的后續(xù)治療和預(yù)計有嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)時劑量和方案的調(diào)整。開始治療時必須考慮患者的分類（詳見“MDT在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用”節(jié)）、化療的安全性以及將來手術(shù)或／和局部病灶毀損治療的可能性［229］。

（1）初始化療

①對于肝轉(zhuǎn)移灶有潛在NED可能的患者進(jìn)行的轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮（early tumor shrinkage，ETS）更是預(yù)后的重要指標(biāo)之一［230-232］。

5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或／和伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率（ 1 b類證據(jù)，A級推薦），應(yīng)該作為首選的化療方案。

化療聯(lián)合分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率［233-235］（ 1 b類證據(jù)， A級推薦）?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率［236］，而RAS野生型患者還可以采用化療聯(lián)合西妥昔單抗治療［237］。（ 1 b類證據(jù)， A級推薦）。

BRAF的狀態(tài)是重要的預(yù)后指標(biāo)，BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者大多預(yù)后較差，有數(shù)據(jù)提示對該類患者化療聯(lián)合抗EGFR治療的獲益比較有限［238］。因此對BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，初始治療采用化療聯(lián)合抗VEGF單抗也是值得考慮的選擇。

有數(shù)據(jù)提示，對于RAS野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR治療的療效與腫瘤部位存在相關(guān)性［205，217，237］。原發(fā)灶位于左半結(jié)腸（脾曲至直腸）肝轉(zhuǎn)移患者使用抗EGFR單抗在客觀緩解率和總生存上優(yōu)于抗VEGF單抗，而原發(fā)灶位于右半結(jié)腸（回盲部至脾曲）肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR單抗在客觀反應(yīng)率上優(yōu)于抗VEGF單抗，但總體生存不如抗VEGF單抗。

以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉(zhuǎn)化率［239-240］，在分子靶向藥物無法使用且綜合患者年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均適宜的情況下應(yīng)該作為首選（ 1 b類證據(jù)，A級推薦），但該方案的不良反應(yīng)較多，應(yīng)予以關(guān)注。目前三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的研究有了較好的臨床數(shù)據(jù)［241-243］，可在選擇性的患者中謹(jǐn)慎地應(yīng)用［209，240，242］（ 2 b類證據(jù)，B級推薦）。還有研究發(fā)現(xiàn)三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純?nèi)幓熁騼伤幓熉?lián)合抗EGFR單抗，提高客觀緩解率，潛在提高R0切除率，改善總體生存［217，239］（ 3 b類證據(jù)，B級推薦）。

②對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達(dá)到NED的患者，5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療［156，198，209］（ 2 b類證據(jù)， B級推薦）。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反應(yīng)率，但毒性也較大，是否應(yīng)在此類患者中應(yīng)用尚不明確。

（2）誘導(dǎo)化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉(zhuǎn)移灶仍無法R0切除時可考慮進(jìn)入維持治療（如采用毒性較低的5-FU/LV或卡培他濱單藥，均可聯(lián)合貝伐珠單抗）［244-248］或單獨使用貝伐珠單抗［249］或暫停化療，以降低持續(xù)高強(qiáng)度聯(lián)合化療的毒性反應(yīng)［249-250］。

（3）初始化療病情進(jìn)展后的化療選擇

①FOLFOX（或CapeOX）方案±分子靶向治療，如果病情進(jìn)展后可以考慮改用FOLFIRI（或mXELIRI［251］）方案；FOLFIRI方案±分子靶向治療，如果病情進(jìn)展可考慮改用FOLFOX（或CapeOX）方案，仍可考慮與分子靶向藥物的聯(lián)合［252-254］。如果病情第二次進(jìn)展，可以使用瑞戈非尼［255］或呋喹替尼［256］或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）［257-258］或西妥昔單抗［259-260］（未用過此類藥者，僅限RAS野生型，可聯(lián)合伊立替康）或最佳支持治療［64］（ 2 a類證據(jù)， B級推薦）。

②5-FU/LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進(jìn)展，應(yīng)改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可聯(lián)合分子靶向治療），病情再次進(jìn)展時推薦瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）或進(jìn)行最佳支持治療［261］（ 3 b類證據(jù)， B級推薦）。

③現(xiàn)有研究表明對于MSI-H或dMMR的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，PD-1單抗免疫治療用于二線及以上治療，顯示出令人鼓舞的效果［262-263］。另外，也有研究結(jié)果提示，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療中，PD-1單抗治療后無進(jìn)展生存明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療±靶向治療［264-265］。但目前PD-1單抗尚無轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的明確適應(yīng)證，建議有條件的單位試用。

④對于三線失敗后的治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。據(jù)文獻(xiàn)報道聯(lián)合抗BRAFV600E（伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑±MEK抑制劑）的治療方案［40-41，266-267］、抗HER2治療（HER2陽性患者）［268-269］都能起到一定作用，但考慮到上述藥物的適應(yīng)證和可及性問題，僅建議在臨床研究中謹(jǐn)慎使用，不做常規(guī)推薦。

（4）對于肝轉(zhuǎn)移為主的腫瘤負(fù)荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或者難治性患者，或者不能耐受系統(tǒng)治療的患者，可在適當(dāng)時機(jī)聯(lián)合應(yīng)用肝動脈灌注化療（HAI）或肝動脈化療栓塞（TACE），有助于延長疾病無進(jìn)展時間和總體生存期［270-272］，尤其是藥物洗脫微球動脈化療栓塞（DEB-TACE），可以進(jìn)一步提高療效［273-274］。但是單獨應(yīng)用這些治療并不比全身化療更具優(yōu)勢［275-276］。

2.局部毀損治療

對于無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)根據(jù)其位置、治療目標(biāo)、治療相關(guān)并發(fā)癥及患者自身情況，在系統(tǒng)性化療基礎(chǔ)上選擇適當(dāng)?shù)木植繗p工具（如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等）以加強(qiáng)局部病灶的控制，具體應(yīng)由MDT進(jìn)行決策并結(jié)合患者意愿。

（1）消融治療

①射頻消融

射頻消融術(shù)使用方便，安全性好［277-279］，且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞。對于始終無法達(dá)到NED狀態(tài)的晚期結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者，現(xiàn)有資料表明單獨使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移的生存率僅略微高于其他非手術(shù)治療［280-283］，目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)的治療。建議應(yīng)用時選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑小于3 cm［284］且一次消融最多5枚［16］。

對于預(yù)期術(shù)后殘余肝臟體積過小時，可先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對剩余直徑小于3 cm的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行射頻消融?；?qū)τ谝话闱闆r不適宜或不愿意接受手術(shù)治療的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者也可以考慮射頻消融治療，但應(yīng)注意避免肝外熱損傷［285-286］、針道轉(zhuǎn)移、感染和消融不徹底等問題。

②微波消融

微波的傳導(dǎo)不受組織干燥碳化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細(xì)胞的壞死更徹底［287］。與單純化療相比，結(jié)合微波消融治療經(jīng)過選擇的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可以更有效地提高生存率［288-289］。

③冷凍治療

盡管冷凍治療嚴(yán)格挑選的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在一定程度上提高了生存率［290-292］，但是較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率（可達(dá)35%，包括ARDS和DIC等［293］）限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。

（2）放射治療

由于全肝放射耐受劑量遠(yuǎn)低于腫瘤細(xì)胞所需的致死劑量，常規(guī)放射治療在大的或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶的治療中僅能起到姑息作用。無肝硬化時的全肝平均安全照射劑量為30 Gy［294］，雖然該劑量可以顯著地減輕由于肝轉(zhuǎn)移灶侵犯而引起的疼痛或黃疸［295-296］，但尚沒有依據(jù)表明能延長生存期，因此不推薦采用常規(guī)放療技術(shù)進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移治療。

采用超分割或限制肝臟受照射的體積，針對轉(zhuǎn)移灶的局部劑量可提高到60 Gy～70 Gy［297-298］，并可獲得較高的局部控制率（12個月大于80%）［299-301］?？蛇\(yùn)用的技術(shù)包括：三維適形放射治療（3-D CRT）、立體定向放射治療（SBRT）和調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT），圖像引導(dǎo)技術(shù)的運(yùn)用可以使放射治療更加精準(zhǔn)從而降低正常組織的副反應(yīng)。放療前肝功能必須正常，肝臟受到射線的劑量必須在安全范圍，以防止嚴(yán)重放射性肝損傷出現(xiàn)［302-304］。

3.其他治療方法

其他治療方法包括無水酒精瘤內(nèi)注射、選擇性內(nèi)放射（selective internal radiotherapy，SIRT）、局部放射性粒子植入和中醫(yī)中藥治療等，但其療效并不優(yōu)于上述各項治療，僅能作為綜合治療的一部分，單獨使用可能會失去其治療意義。

第二部分 診療流程

圖1 結(jié)直腸癌確診時肝轉(zhuǎn)移的診斷

圖2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防

圖3 結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的治療（轉(zhuǎn)移灶可切除）

圖4 結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的治療（轉(zhuǎn)移灶不能切除）

圖5 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移的治療

圖6 不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的化療

第三部分 附錄

附錄一 推薦級別的分類

推薦分級A證據(jù)水平1a 1b 1c B C D 2a 2b 2c 3a 3b 4 5證據(jù)RCTs的系統(tǒng)綜述單項RCT（95%CI較窄）全或無，必須滿足以下要求①傳統(tǒng)方法治療全部致殘或治療失敗，新方法治療后，有部分患者存活或治愈②傳統(tǒng)方法治療許多患者死亡或治療失敗，新方法治療后，無一死亡或治療失敗隊列研究的系統(tǒng)綜述單項隊列研究（包括質(zhì)量較差的RCT）（如隨訪率小于80%）結(jié)局研究病例對照研究的系統(tǒng)綜述單項病例對照研究系列病例分析及質(zhì)量較差的病例對照研究沒有分析評價的專家意見

附錄二 結(jié)直腸癌分期

美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)（第八版，2017年）

原發(fā)腫瘤（ T）

Tx 原發(fā)腫瘤無法評估

T0無原發(fā)腫瘤

Tis原位癌：黏膜內(nèi)癌（侵犯黏膜固有層）

T1腫瘤侵犯黏膜下層

T2腫瘤侵犯固有肌層

T3腫瘤穿透固有肌層抵達(dá)漿膜下，或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織

T4a腫瘤穿透至臟層腹膜（包括腫瘤所致腸道嚴(yán)重穿孔／腫瘤經(jīng)炎癥區(qū)域持續(xù)浸潤到達(dá)臟層腹膜表面）

T4b腫瘤與臨近器官／組織結(jié)構(gòu)粘連，或直接侵犯其他器官／組織

區(qū)域淋巴結(jié)（ N）

Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評估

N0區(qū)域淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移

N11～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（淋巴結(jié)中的腫瘤≥0.2 mm），或存在癌結(jié)節(jié)而淋巴結(jié)陰性

N1a 1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N1b2～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N1c無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但腫瘤在漿膜下、腸系膜或無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁／直腸系膜組織中種植

N24枚或4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N2a4～6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N2b7枚或更多的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）

M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

M1a轉(zhuǎn)移局限在單個器官或部位（如：肝臟、肺、卵巢，非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），無腹膜轉(zhuǎn)移

M1b轉(zhuǎn)移超過一個器官／部位，無腹膜轉(zhuǎn)移

M1c轉(zhuǎn)移至腹膜表面，伴/不伴其他器官/部位轉(zhuǎn)移

分期分組

分期T N M Dukes分期ModifiedAstier-Coller分期0Ⅰ ⅡA——A B 1ⅡBⅡCⅢAⅢBⅢC B2 B2 B3 C1 C1 C2 C1/C2 C1 C2 C2 C3ⅣAⅣBⅣC Tis T1 T2 T3 T4a T4b T1～T2 T1 T3～T4a T2～T3 T1～T2 T4a T3～T4a T4b任何T任何T任何T N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1/N1c N2a N1/N1c N2a N2b N2a N2b N1～N2任何N任何N任何N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1a M1b M1C—— A A B B B C C C C C C C C —— —— ———— —— ——

組織學(xué)分級（ G）

Gx 分化程度不能被評估

G1高度分化

G2中度分化

G3低度分化

G4未分化

附錄三 臨床危險評分（CRS）

包括以下五項參數(shù)，每符合一項計1分（0～2分為CRS低評分，3～5分為CRS高評分）：

1.原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽性

2.同時性肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶切除后無病生存時間<12個月

3.肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目>1

4.術(shù)前CEA>200 ng/mL

5.轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑>5 cm

附錄四 分子靶向藥物簡介

在無法達(dá)到NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用分子靶向藥物已被證實安全有效［305-307］，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用［308-311］。目前中國大陸范圍內(nèi)批準(zhǔn)使用的分子靶向藥物如下：

（1）西妥昔單抗

西妥昔單抗為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體，單用或聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移均有良好的臨床效果［312-316］。但是西妥昔單抗只對RAS基因野生型患者治療有較好的效果，而在RAS基因突變型患者中應(yīng)用并不提高療效［317-319］。BRAF突變的患者獲益有限，這可能與疾病的不良預(yù)后有關(guān)［315，320-323］。

目前認(rèn)為可以同西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI［217，312，324］，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用［323］，且對于西妥昔單抗的跨線治療是否有效仍存在爭議［325］。約有3%的患者會在西妥昔單抗的給藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，包括過敏性反應(yīng)，應(yīng)引起足夠的重視。

●含西妥昔單抗的方案

西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2輸注，輸注時間為120分鐘，然后每周250 mg/m2輸注時間為120分鐘，+FOLFIRI或FOLFOX

西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2輸注，輸注時間為120分鐘，然后每二周500 mg/m2輸注時間為120分鐘，+FOLFIRI或FOLFOX

（2）貝伐珠單抗

貝伐珠單抗為人源化的VEGF單克隆抗體，聯(lián)合化療作為不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果［326-329］。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進(jìn)展后的二線治療上療效也得到了證實［329-333］（ 3 b類證據(jù)，B級推薦）。但貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，如在其治療后需進(jìn)行手術(shù)，建議手術(shù)時機(jī)選擇在最后一次貝伐珠單抗使用后的6～8周［186，334-336］。

●含貝伐珠單抗的方案

貝伐珠單抗5 mg/kg靜脈滴注，每2周重復(fù)，+5-FU或FOLFOX或FOLFIRI

貝伐珠單抗7.5 mg/kg靜脈滴注，每3周重復(fù)，+CapeOX

（3）瑞戈非尼

瑞戈非尼（Regorafenib）是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可以阻斷數(shù)個促血管生成的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、抑制與腫瘤生成和腫瘤微環(huán)境相關(guān)的多種激酶的活性。新近的臨床研究表明，對于RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在初始化療進(jìn)展后應(yīng)用瑞戈非尼序貫二線化療聯(lián)合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益［337］，但仍需更多的臨床研究證實。瑞戈非尼大部分的不良反應(yīng)發(fā)生在治療的早期階段，主要包括手足皮膚反應(yīng)、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可預(yù)測且可通過暫停給藥、劑量下調(diào)及對癥處理后緩解。

目前，瑞戈非尼已獲批用于治療之前接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過抗VEGF治療，抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者［255，338］。

●瑞戈非尼用法

瑞戈非尼160 mg口服，每日1次，第1～21天，每28天重復(fù)

（4）呋喹替尼

呋喹替尼（Fruquintinib）也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、2和3三種亞型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長。全國多中心FRESCO研究發(fā)現(xiàn)對于二線或以上標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，呋喹替尼單藥治療顯著延長生存，且安全性良好，不良反應(yīng)可控［256］。呋喹替尼常見的嚴(yán)重副作用為高血壓、手足綜合征和蛋白尿等。

目前呋喹替尼已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

●呋喹替尼用法

呋喹替尼5 mg口服，每日1次，第1～21天，每28天重復(fù)

附錄五 化療方案

●5-FU/LV

LV 500 mg/m2靜脈滴注2小時，每周1次×6

5-FU 500 mg/m2在LV滴注開始1小時后靜脈推注，每周1次×6

5-FU 370～400 mg/m2+LV 400 mg/m2每日 1次×5，每28天重復(fù)

●卡培他濱

卡培他濱1 250 mg/m2每日2次口服，第1～14天，每3周重復(fù)

●FOLFOX

mFOLFOX6

奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2小時，第1天

LV 400 mg/m2靜脈滴注2小時，第1天

5-FU400mg/m2靜脈推注，第1天，然后1200 mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46～48小時）

每2周重復(fù)

●CapeOX

奧沙利鉑130 mg/m2，第1天

卡培他濱850～1 000 mg/m2，每日2次，持續(xù)14天

每3周重復(fù)

●FOLFIRI

伊立替康180 mg/m2靜脈滴注30～120分鐘，第1天

LV 400 mg/m2與伊立替康同時輸注，持續(xù)時間相同，在5-FU之前，第1天和第2天

5-FU 400 mg/m2靜脈推注，然后600 mg/m2持續(xù)靜脈輸注22小時，第1天和第2天

每2周重復(fù)

伊立替康180 mg/m2靜脈滴注30～120分鐘，第1天

LV 400 mg/m2與伊立替康同時輸注，持續(xù)時間相同，第1天

5-FU 400 mg/m2靜脈推注，第1天，然后1 200 mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46～48小時）

每2周重復(fù)

●mXELIRI

伊立替康200 mg/m2，第1天

卡培他濱800 mg/m2，每日2次，持續(xù)14天

每3周重復(fù)

●FOLFOXIRI

伊立替康150 mg/m2，奧沙利鉑85 mg/m2，LV 400 mg/m2靜脈滴注，第1天

5-FU 2 400 mg/m248小時持續(xù)滴注，第1天開始

每2周重復(fù)

●曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）

曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）35 mg/m2（單次不超過80 mg）口服，每日2次，第1～5天和第8～12天，每28天重復(fù)

［曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一種新型口服核苷類復(fù)方制劑，其中曲氟尿苷干擾癌細(xì)胞DNA合成，抑制細(xì)胞增殖，替匹嘧啶抑制曲氟尿苷的代謝降解，維持有效血藥濃度。國際多中心RECOURSE研究和TERRA研究均顯示TAS-102可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險和死亡風(fēng)險［257-258］。常見的不良反應(yīng)以骨髓抑制為主，而手足綜合征、腹瀉等非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率較低。目前TAS-102已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。］

附錄六PD-1單抗免疫治療

●帕博利珠單抗2 mg/kg，第1天，每3周重復(fù)

●納武單抗3 mg/kg，第1天，每2周重復(fù)

●特瑞普利單抗3 mg/kg，第1天，每2周重復(fù)

●信迪利單抗200 mg/次，第1天，每3周重復(fù)

●卡瑞普利單抗200 mg/次，第1天，每2周重復(fù)

附錄七 直腸癌的聯(lián)合放化療

放療劑量總量45 Gy～54 Gy，采用常規(guī)分割劑量（通常為35天），同時接受如下方案化療：

●不伴有肝轉(zhuǎn)移：卡培他濱850～1 000 mg/m2，每日2次，每周五天

●伴有肝轉(zhuǎn)移：

?奧沙利鉑每周60 mg/m2，共6周；5-FU 200 mg/m2，第1～40天

?伊立替康 50 mg/m2，第1、8、15、22天；5-FU 200 mg/m2，第1～33天

?奧沙利鉑每周d1 60 mg/m2，卡培他濱650 mg/m2bid，d1～d5，共6周

附錄八 肝動脈和結(jié)直腸腫瘤區(qū)域聯(lián)合灌注化療

奧沙利鉑75 mg/m2，F(xiàn)UDR 650 mg/m2，絲裂霉素8 mg/m2

采用股動脈穿刺法（Seldinger法），經(jīng)動脈導(dǎo)管超選擇插管至結(jié)直腸腫瘤主要的滋養(yǎng)動脈內(nèi)注入化療1/2劑量；再超選擇插管至肝固有動脈或肝腫瘤的滋養(yǎng)動脈內(nèi)注入1/2劑量。

《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（V 2020）》修訂專家名單（排名不分先后，以姓氏拼音排序）

黃忠誠季加孚賈寶慶姜可偉金 晶孔大陸蘭 平李德川李國立李 進(jìn)李樂平李云峰李志霞梁后杰林 鋒林建江林小燕劉洪俊劉天舒劉云鵬潘宏銘潘志忠裴海平彭 濤任 黎沈 琳宋 純宋天強(qiáng)蘇向前孫益紅陶 敏田利國童衛(wèi)東萬德森汪建平王貴英王貴玉王海江王建華王 健王 杉王雅杰王 屹湖南省人民醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院中國人民解放軍總醫(yī)院北京大學(xué)人民醫(yī)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院浙江省腫瘤醫(yī)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院山東省立醫(yī)院云南省腫瘤醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)北京同仁醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院山東省立醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中南大學(xué)湘雅醫(yī)院廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院中國實用外科雜志陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院北京大學(xué)人民醫(yī)院上海長海醫(yī)院北京大學(xué)人民醫(yī)院

王自強(qiáng)韋 燁魏 東夏 鋒夏建國夏立建謝 丹邢寶才熊 斌徐建明徐 農(nóng)徐瑞華徐 燁徐澤寬徐忠法楊樹軍姚宏偉葉青海葉穎江余佩武余一祎袁 瑛張 俊四川大學(xué)華西醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院中國人民解放軍第1 5 0醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院山東省千佛山醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤防治中心北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院武漢大學(xué)中南醫(yī)院中國人民解放軍第3 0 7醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院北京大學(xué)人民醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

張克亮張 衛(wèi)張小田張艷橋張有成章 真趙青川趙 任鄭 樹周愛萍周 波周 儉周總光朱德祥執(zhí)筆人朱德祥任 黎許劍民湖北省腫瘤醫(yī)院上海長海醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蘭州大學(xué)第二醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院第四軍醫(yī)大學(xué)西京病院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

參考文獻(xiàn)（由于篇幅有限，參考文獻(xiàn)見本刊官方網(wǎng)站）