劉 威 劉樹青

1 江蘇醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院，江蘇省鹽城市 224005； 2 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院 淮安市第二人民醫(yī)院消化科

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)被廣泛用于治療消化性潰瘍和胃食管反流等以胃酸過多為特征的疾病[1]。PPIs通過抑制壁細(xì)胞質(zhì)子泵(H+-K+-ATP酶)阻斷胃酸分泌，是臨床上抑制胃酸分泌最有效的藥物。研究顯示在治療糜爛性食管炎、緩解胃灼熱癥狀和治療消化性潰瘍方面,PPIs比安慰劑和組胺2受體拮抗劑(H2RAs)更有效[2]。然而PPIs相關(guān)的不良反應(yīng)越來越多，最近的研究報(bào)告了長期使用PPIs可能引起的不良臨床結(jié)果，如慢性腎臟疾病、終末期腎臟疾病、骨折、癡呆、感染以及維生素和礦物質(zhì)缺乏。美國食品和藥物管理局(FDA)于2009年發(fā)布了針對(duì)同時(shí)使用PPIs和氯吡格雷的警示。此后，許多研究者已經(jīng)研究了PPIs對(duì)心血管疾病的藥理學(xué)和臨床結(jié)果的影響，但通常以相互矛盾的結(jié)果結(jié)束。本文旨在概述PPIs引起心血管疾病的作用機(jī)制。

1 PPIs

1.1 PPIs的作用機(jī)制 PPIs是苯并咪唑化合物，它通過阻斷胃壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶抑制胃酸分泌[3]。PPIs的母體化合物是無活性的，但是當(dāng)壁細(xì)胞管腔內(nèi)處于低pH環(huán)境時(shí)，它就會(huì)被激活形成四環(huán)亞磺酰胺代謝物[3-4]，這些代謝物通過與H+-K+-ATP酶α亞基中半胱氨酸殘基上的巰基脫水偶聯(lián)作用形成共價(jià)二硫鍵，從而抑制 H+-K+-ATP酶的活性，發(fā)揮抑制胃酸的作用。PPIs的活化受到電離常數(shù)(pKa)和靶細(xì)胞pH水平的影響[3]。Kromer等[4]表示當(dāng)pH為1.2時(shí)，PPIs的活化半衰期為1.3～4.6min。相反，當(dāng)pH為5.1時(shí)，雷貝拉唑的活化半衰期增加至0.12h，奧美拉唑的為1.4h；蘭索拉唑的為1.5h；泮托拉唑的為4.7h。此外，Besancon及其同事觀察到雷貝拉唑在體外對(duì)H+-K+-ATP酶的抑制最快，其次是蘭索拉唑、奧美拉唑，最后是泮托拉唑。盡管PPIs的半衰期相對(duì)較短，但它們的活性持續(xù)時(shí)間能夠延長至給藥后3d，這歸因于它們對(duì)H+-K+-ATP酶抑制作用的不可逆性。盡管存在個(gè)體差異，但是各種PPI之間的半衰期與最大血漿濃度時(shí)間相似[3]。

1.2 PPIs的代謝 PPIs是一種藥物前體，它的代謝需要經(jīng)過肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，其主要由CYP2C19和CYP3A4介導(dǎo)[3]，每種PPI的代謝在特定細(xì)胞色素450(CYP450)同工酶的特征和程度方面不同。根據(jù)PPIs的藥物遺傳學(xué)，CYP2C19變異等位基因(如CYP2C19*2)對(duì)PPIs代謝的影響可歸納為：奧美拉唑和埃索美拉唑>泮托拉唑>蘭索拉唑>雷貝拉唑[5]。

1.2.1 奧美拉唑與埃索美拉唑：奧美拉唑是研究最多、受CYP450活性變化影響最大的PPI。CYP2C19是負(fù)責(zé)奧美拉唑生物轉(zhuǎn)化的主要酶，它對(duì)奧美拉唑的親和力比CYP3A4約高10倍[5]。奧美拉唑的主要代謝途徑是通過CYP2C19將其轉(zhuǎn)化為5-羥基奧美拉唑，隨后通過CYP3A4轉(zhuǎn)化為5-羥基奧美拉唑砜。它的次要代謝途徑是直接通過CYP3A4將母體藥物轉(zhuǎn)化成硫化物和奧美拉唑砜[3, 5]。埃索美拉唑是外消旋奧美拉唑，在埃索美拉唑的研究中，除了在體外觀察到較慢的5’羥基化步驟外，它的代謝途徑與奧美拉唑的代謝途徑類似。

1.2.2 泮托拉唑：泮托拉唑主要通過CYP2C19代謝為二甲基泮托拉唑(5-羥基泮托拉唑)，并且在較小程度上通過CYP3A4代謝為泮托拉唑砜和硫化物。5-羥基泮托拉唑通過磺基轉(zhuǎn)移酶迅速轉(zhuǎn)化為硫酸泮托拉唑[5]。這種轉(zhuǎn)化可以降低泮托拉唑與由CYP2C19代謝的抗血小板或其他藥物之間的藥物相互作用。最近，韓國的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6]顯示泮托拉唑不會(huì)增加接受雙重抗血小板治療患者的血小板聚集。

1.2.3 蘭索拉唑：蘭索拉唑主要通過CYP2C19和CYP3A4分別代謝成5-羥基蘭索拉唑和蘭索拉唑砜或硫化物，隨后通過CYP3A4和CYP2C19轉(zhuǎn)化為5-羥基蘭索拉唑砜和硫化物[3,7]。Furuta等在健康志愿者中進(jìn)行了一項(xiàng)研究，旨在評(píng)估CYP2C19基因型對(duì)蘭索拉唑酸抑制作用的影響。該項(xiàng)研究得出蘭索拉唑?qū)ξ竷?nèi)pH值的影響與CYP2C19基因型的狀態(tài)密切相關(guān)。

1.2.4 雷貝拉唑：雷貝拉唑主要通過非酶途徑降解為硫醚雷貝拉唑。除了非酶途徑外，還有少量雷貝拉唑分別被CYP2C19和CYP3A4轉(zhuǎn)化為去甲基雷貝拉唑和雷貝拉唑砜。因此，與其他PPIs相比，雷貝拉唑具有受CYP2C19基因型影響較小的優(yōu)點(diǎn)。

2 CYP2C19

2.1 藥物的相互作用 由于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙重抗血小板治療(DAPT)導(dǎo)致相關(guān)的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加，使得多個(gè)指南建議同時(shí)使用PPIs，特別是既往有消化道出血病史或者其他危險(xiǎn)因素[如：正在使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)、糖皮質(zhì)激素、抗凝藥]的患者[8]。氯吡格雷是噻吩并吡啶類腺苷二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，是一種藥物前體，它在體內(nèi)需要通過氧化、水解兩步連鎖反應(yīng)代謝成一種具有活性的硫醇衍生物，其與血小板上的ADP受體P2Y12不可逆結(jié)合，從而阻止ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，同時(shí)抑制繼發(fā)于ADP介導(dǎo)的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GP Ⅱb/Ⅲa)的活化，最終起到抑制血小板聚集的作用。然而氯吡格雷發(fā)揮抗血小板聚集作用的過程同樣也受CYP450同工酶系統(tǒng)的調(diào)控，其中CYP2C19在這一過程中起主要作用[9]。由此可見PPIs與氯吡格雷有著相同的代謝途徑。當(dāng)兩種藥物伴隨使用時(shí)，PPIs可能通過競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19上的相同結(jié)合位點(diǎn)，抑制氯吡格雷活化，從而減弱氯吡格雷的抗血小板效果，最終增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Furuta等[10]的回顧性研究表明，接受PPIs治療的患者的死亡率和再住院率顯著高于對(duì)照組。該結(jié)果與Kreutz等[7]的研究結(jié)果一致，該研究表明PPIs和氯吡格雷聯(lián)合治療的患者主要心血管事件發(fā)生率為25%，而單用氯吡格雷治療的患者發(fā)生率為17.9%。另外，根據(jù)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察性研究進(jìn)行回顧性分析的meta分析的結(jié)果，我們得出：在PCI后伴隨給予氯吡格雷和PPIs治療與不良心血管事件顯著相關(guān)[11]。然而，Wei P等[12]表明短期應(yīng)用泮托拉唑聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷不會(huì)增加主要不良心血管事件(MACEs)的發(fā)生率[包括繼發(fā)性心力衰竭、嚴(yán)重心律失常(室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)、Ⅱ度或Ⅲ度的房室傳導(dǎo)阻滯)、心絞痛后的梗死、復(fù)發(fā)性心肌梗死和心源性死亡]。

2.2 CYP2C19的基因多態(tài)性 體內(nèi)CYP450酶的活性直接影響氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。已知有25種CYP2C19等位基因變異，其中許多編碼減少或完全喪失功能的酶變體。編碼功能降低的最常見變體是*2和*3。CYP2C19功能喪失的酶變體與較低的活性代謝物暴露有關(guān)?；贑YP2C19的底物代謝能力，個(gè)體可以分為超速代謝者(UM)、廣泛代謝者(EM)、中間代謝者(IM)或不良代謝者(PM)。EM的CYP2C19*1等位基因是純合的，其與功能性CYP2C19介導(dǎo)的代謝有關(guān)。IM基因型包括一個(gè)野生型等位基因和一個(gè)編碼功能降低或喪失(例如*1/*2，*1/*3)的變體等位基因，導(dǎo)致CYP2C19活性降低[8]。PM具有兩個(gè)功能喪失的等位基因(例如*2/*2，*2/*3，*3/*3)，導(dǎo)致CYP2C19活性顯著降低或喪失。攜帶一個(gè)或兩個(gè)*17功能等位基因的個(gè)體可能被歸類為UM。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2與氯吡格雷反應(yīng)顯著相關(guān)[13]，大量薈萃分析顯示雜合性(如*1/*2)和純合性(如*2/*2)氯吡格雷治療的急性冠脈綜合征(ACS)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的患者在基因劑量效應(yīng)下出現(xiàn)嚴(yán)重不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。這種效應(yīng)對(duì)于其他CYP2C19底物不太明顯，其受PM基因型影響更大(例如，*2/*2)。同時(shí)研究表明CYP2C19*2和*3是亞洲人群中CYP2C19的2個(gè)主要的有意義的基因突變。Chen等[14]研究認(rèn)為我國漢族 ACS 患者中，與未攜帶CYP2C19*2突變基因的患者相比，CYP2C19*2突變基因攜帶者的血小板聚集率明顯升高。張立國等[15]研究提示云南漢族攜帶CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3基因型的人群冠心病發(fā)生率增加。另外，UM患者的血小板抑制和氯吡格雷反應(yīng)增加，并可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。然而，功能喪失性等位基因和*17復(fù)合雜合子基因型(例如*2/*17)目前尚不清楚，但可能與底物有關(guān)并與IM表型更一致。

隨后學(xué)者又發(fā)現(xiàn)通過直接抑制P2Y12受體而不經(jīng)過CYP2C19酶代謝的替格瑞洛與PPIs合用時(shí)，心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)同樣增加[9]。大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與未使用PPIs的ACS患者相比，長期使用PPIs的ACS患者的MACEs和死亡率明顯增加。2015年，Shah等[16]調(diào)查了大約1 600萬份臨床文件，涉及290萬例患者的藥物使用數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在一般人群中，PPIs的使用與心肌梗死(MI)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；另外，該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PPIs使用者心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，患MI的風(fēng)險(xiǎn)增加了16%，而H2RAs使用者沒有這種聯(lián)系。心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)可能的解釋是PPIs可能直接改變心血管穩(wěn)態(tài)。最近的一項(xiàng)薈萃分析[17]表明，血漿/血清不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)濃度升高通過一氧化氮(NO)介導(dǎo)的過程如內(nèi)皮依賴性血管舒張和血管張力和血壓的調(diào)節(jié)來獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管事件的不良后果。

3 不對(duì)稱二甲基精氨酸

ADMA是一種天然存在的L-精氨酸類似物，來源于甲基化蛋白質(zhì)的蛋白水解。它是所有一氧化氮合酶[NOS：內(nèi)皮型(e)、神經(jīng)元型(n)、誘導(dǎo)型(i)]的抑制劑。NOS是催化L-精氨酸合成NO的一組酶。NO是調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)的重要分子，它能誘導(dǎo)舒張血管，抑制內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，抑制血小板聚集，長期發(fā)揮抗增殖作用，它是一種具有抗血栓形成和抗動(dòng)脈粥樣硬化特性的強(qiáng)效血管舒張劑。ADMA抑制NO生物合成的改變與心血管疾病發(fā)病有關(guān)。約80%的ADMA通過二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(DDAH)在細(xì)胞內(nèi)降解成瓜氨酸和二甲胺，其余則通過尿液排出。后來Willet等人發(fā)現(xiàn)ADMA的降解僅依賴于二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶的亞型1(DDAH1)的活性[17]。

Ghebremariam等[18]報(bào)道，PPIs具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制DDAH1的作用，其具有將不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)降解為L-瓜氨酸和二甲胺的功能，從而增加ADMA濃度。PPIs介導(dǎo)的DDAH1抑制與細(xì)胞內(nèi)ADMA濃度增加和內(nèi)皮細(xì)胞中NO合成減少相關(guān)。該研究通過提供生物化學(xué)、細(xì)胞、離體和體內(nèi)數(shù)據(jù)，揭示了常用PPIs直接與人DDAH相互作用并顯著抑制其活性，由此增加內(nèi)皮和血清ADMA水平，并預(yù)計(jì)ADMA水平的增加會(huì)損害血管NOS活性，增加氧化應(yīng)激，降低血管舒張功能，并損害血管保護(hù)機(jī)制。血管穩(wěn)態(tài)的破壞可能解釋大型臨床試驗(yàn)中ACS患者與長期使用PPIs相關(guān)的MACEs和死亡率增加的病理機(jī)制。Erdal Cavusoglu等[19]認(rèn)為ADMA基線水平升高是ACS患者全因死亡、致命性或非致命性心肌梗死以及卒中的復(fù)合終點(diǎn)事件的強(qiáng)有力、獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。值得關(guān)注的是，ADMA水平的長期升高可能會(huì)對(duì)使用PPIs的普通人群產(chǎn)生影響。但是，Kruzelnicka等[20]表示PPIs并不影響男性非糖尿病的穩(wěn)定型冠心病患者的血清ADMA水平。在具有心血管疾病史的受試者中，Hulot等[10]進(jìn)行的體外和體內(nèi)研究均質(zhì)疑了PPIs通過抑制DDAH1升高 ADMA增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的這一機(jī)制。這項(xiàng)研究表明，PPIs對(duì)DDAH1的體外抑制作用受實(shí)驗(yàn)條件和PPIs隨時(shí)間穩(wěn)定性的高度影響。這表明使用PPIs不會(huì)導(dǎo)致普通人群血漿ADMA濃度的顯著增加，并且認(rèn)為需要進(jìn)一步的研究來確定PPIs增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的病理生理機(jī)制。

綜上所述，關(guān)于PPIs增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果存在矛盾，已知的機(jī)制不僅是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP450同工酶CYP2C19，而且可能通過抑制DDAH1升高ADMA，甚至還可能存在其他未知的病理生理機(jī)制。同時(shí)，根據(jù)相關(guān)回顧性研究的結(jié)果，并未發(fā)現(xiàn)PPIs導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生率增加。這個(gè)矛盾需要我們進(jìn)一步研究，尤其是評(píng)估普通人群使用PPIs的相關(guān)潛在心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)還需要更深入細(xì)致的研究以及大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來證實(shí)，這對(duì)臨床醫(yī)師合理規(guī)范地使用PPIs至關(guān)重要。臨床醫(yī)師應(yīng)權(quán)衡并評(píng)估長期口服PPIs的風(fēng)險(xiǎn)，從而最大程度使患者獲得益處。