朱素梅，覃仕娜，覃 淼，黃金梅，莫鈞茹，李泊村，梁健欽, 2，奉建芳, 2*

基于CiteSpace的2016—2021年國內(nèi)外中藥質(zhì)量標(biāo)志物研究文獻(xiàn)的計(jì)量學(xué)分析

朱素梅1，覃仕娜1，覃 淼1，黃金梅1，莫鈞茹1，李泊村1，梁健欽1, 2，奉建芳1, 2*

1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200 2. 廣西優(yōu)勢中成藥與民族藥開發(fā)工程技術(shù)研究中心，廣西 南寧 530200

歸納總結(jié)中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）研究現(xiàn)狀及預(yù)測其發(fā)展趨勢。利用中國知網(wǎng)（CNKI）和 Web of Science 核心集數(shù)據(jù)庫，檢索中藥Q-Marker的相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)及CiteSpace 5.7.R5軟件對(duì)研究作者、研究機(jī)構(gòu)及關(guān)鍵詞等內(nèi)容進(jìn)行可視化展示。經(jīng)過篩選最終入選中文文獻(xiàn)279篇、英文文獻(xiàn)70篇。中、英文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)分析顯示，劉昌孝是Q-Marker研究領(lǐng)域發(fā)文量最多的作者，并能形成穩(wěn)定的核心研究團(tuán)隊(duì)；發(fā)文機(jī)構(gòu)分析顯示，天津藥物研究院和天津中醫(yī)藥大學(xué)是Q-Marker研究的重要科研機(jī)構(gòu)，機(jī)構(gòu)間合作較多；中、英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞分析顯示，Q-Marker的研究內(nèi)容主要集中在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、指紋圖譜、質(zhì)量控制、一測多評(píng)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)、化學(xué)物質(zhì)組學(xué)結(jié)合現(xiàn)代分析技術(shù)辨識(shí)中藥及復(fù)方、經(jīng)典名方的Q-Marker，并用于質(zhì)量控制是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。中藥Q-Marker的研究處于高速發(fā)展時(shí)期，未來在蛋白、基因和信號(hào)通路層面辨識(shí)和驗(yàn)證Q-Marker是發(fā)展趨勢。

中藥質(zhì)量標(biāo)志物；文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)；可視化分析；知識(shí)圖譜；CiteSpace

中藥質(zhì)量是中藥發(fā)揮臨床療效的重要保障，是中藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)高質(zhì)量發(fā)展的生命線，是中醫(yī)藥界廣大人員關(guān)注的焦點(diǎn)。如何精準(zhǔn)控制中藥質(zhì)量，以確保中藥安全性和有效性至關(guān)重要。2016年，劉昌孝院士首次提出中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的新概念[1]，經(jīng)過多年研究，Q-Marker理論不斷發(fā)展和完善，比如Q-Marker的“五要素”屬性（即有效、特有、傳遞與溯源、可測和處方配伍）有效關(guān)聯(lián)了“中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制標(biāo)志性成分”[2-3]，開創(chuàng)中藥質(zhì)量研究新模式，在中藥制藥領(lǐng)域引起強(qiáng)烈的反響。中藥Q-Marker從概念提出到理論深化再發(fā)展到實(shí)際應(yīng)用，嘗試從多維度揭示一些中藥治療疾病本質(zhì)的科學(xué)內(nèi)涵，成為近5年來中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)、質(zhì)量控制領(lǐng)域的熱點(diǎn)。有關(guān)中藥Q-Marker的研究越來越多，發(fā)文量逐年上升，但相關(guān)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究工作未見報(bào)道。

CiteSpace是由美國德雷塞爾大學(xué)陳超美博士在2003年開發(fā)的一款基于Java程序的可視化知識(shí)圖譜分析工具，可對(duì)某個(gè)領(lǐng)域已有文獻(xiàn)進(jìn)行分析，更直觀地了解該領(lǐng)域趨勢和現(xiàn)狀，在信息分析領(lǐng)域已成為影響力較大的軟件，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域[4-7]。

本研究以Web of Science（WOS）核心合集數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)（CNKI）全文數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源，收集了自2016年至2021年3月10日關(guān)于中藥Q-Marker研究的相關(guān)文獻(xiàn)，利用最新版本CiteSpace 5.7.R5（https://citespace.podia.com/courses/ download）對(duì)文獻(xiàn)的年發(fā)文量、作者、研究機(jī)構(gòu)和關(guān)鍵詞等進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析，構(gòu)建可視化圖譜，展示近5年中藥Q-Marker研究的現(xiàn)狀、發(fā)展脈絡(luò)及熱點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究將國內(nèi)論文收錄數(shù)量最多、規(guī)模最大的CNKI中文數(shù)據(jù)庫和全球最大、覆蓋學(xué)科最多的WOS英文數(shù)據(jù)庫，作為本研究的來源數(shù)據(jù)庫。

CNKI數(shù)據(jù)庫檢索中文文獻(xiàn)，檢索條件設(shè)定為：主題（topical subject，SU）＝質(zhì)量標(biāo)志物or SU＝Q-marker or SU＝quality marker，檢索日期為2016年1月1日—2021年3月10日，共得到相關(guān)中文文獻(xiàn)545篇。對(duì)檢索結(jié)果人工進(jìn)行篩選，刪除新聞、會(huì)議征稿、通知等非學(xué)術(shù)性文獻(xiàn)和與主題不相關(guān)的無效性文獻(xiàn)，最后得到279篇有效文獻(xiàn)。將相關(guān)文獻(xiàn)題錄以Refwork格式導(dǎo)出，并通過CiteSpace 5.7.R5完成數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。

WOS平臺(tái)選取web of science core collection數(shù)據(jù)庫，檢索策略：SU＝“quality marker”or SU “Q-marker”not SU “marker”，時(shí)間范圍設(shè)置為2016年5月1日－2021年3月10日，對(duì)所得文獻(xiàn)進(jìn)行整理，去除與“quality marker”或“Q-marker”無關(guān)的文獻(xiàn)，獲得70篇有效文獻(xiàn)。每條數(shù)據(jù)下載記錄內(nèi)容為全記錄與引用的參考文獻(xiàn)，以純文本格式導(dǎo)出。

1.2 文獻(xiàn)分析方法

使用基于Java平臺(tái)的文獻(xiàn)計(jì)量分析軟件CiteSpace 5.7.R5進(jìn)行分析。首先，用該軟件對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行去重復(fù)等轉(zhuǎn)換，閾值參數(shù)設(shè)置：“Node Types”值分別設(shè)定為author、institute、keyword，“Top N”值設(shè)定為50，剪枝策略選擇PruningSlice Network。然后，在相關(guān)研究中選擇作者（author）、關(guān)鍵詞（keyword）、機(jī)構(gòu)（institute）等節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分析。

1.3 數(shù)據(jù)可視化

根據(jù)各設(shè)置參數(shù)，對(duì)納入的279篇中藥Q-Marker的中文文獻(xiàn)和70篇英文文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)文趨勢分析、作者合作網(wǎng)絡(luò)分析、機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析，對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析、聚類分析及突現(xiàn)分析，并基于軟件提示，結(jié)合人工文獻(xiàn)閱讀和信息整合對(duì)圖譜信息進(jìn)行深入分析。

2 結(jié)果

2.1 近5年發(fā)文趨勢

對(duì)中藥Q-Marker中英文文獻(xiàn)的發(fā)文趨勢進(jìn)行分析，如圖1可知，自2016年劉昌孝院士[1]首次提出中藥Q-Marker的概念以來，2016至2020年期間中文發(fā)文量均呈逐年增長，2019、2020年能保持80篇以上。值得注意的是，與2020年1～2月發(fā)文量4篇相比，2021年1～2月發(fā)文量高達(dá)16篇，預(yù)測2021年發(fā)文保持持續(xù)增長勢態(tài)。

此外，與中文文獻(xiàn)相比，中藥Q-Marker國外發(fā)文量較少，2018年發(fā)文數(shù)量最大，此后2年減少。

圖1 中藥Q-marker的中英文獻(xiàn)發(fā)文量年度分布

2.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析

研究作者共現(xiàn)圖譜可以反映該研究領(lǐng)域的核心作者、合作強(qiáng)度及其互引關(guān)系，可為評(píng)價(jià)研究學(xué)者的學(xué)術(shù)影響力提供參考[8]。對(duì)發(fā)文作者的定量分析，可以在分析某一研究主題核心作者的同時(shí)，進(jìn)一步分析研究共同體的研究狀況[9]。本研究使用CiteSpace 5.7 R5分別對(duì)CNKI和WOS數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，獲得了中藥Q-Marker研究作者的合作網(wǎng)絡(luò)圖譜。網(wǎng)絡(luò)中，每個(gè)作者姓名的字體大小與相應(yīng)的節(jié)點(diǎn)有關(guān)，節(jié)點(diǎn)代表論文數(shù)量，節(jié)點(diǎn)越大，表示發(fā)文量越多，也間接反映了該作者的影響力；彎曲的連接線代表作者之間的協(xié)作關(guān)系[10-11]。

如圖2所示，中文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)包括187個(gè)節(jié)點(diǎn)、447條連線，英文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)包括163個(gè)節(jié)點(diǎn)、417條連線。中文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)中，可看到大約6個(gè)大團(tuán)隊(duì)及多個(gè)小團(tuán)隊(duì)，這些團(tuán)隊(duì)相對(duì)獨(dú)立的團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)間未能展現(xiàn)合作關(guān)系，它們是劉昌孝、陸兔林、秦雪梅、王玉、馮利梅、劉良等團(tuán)隊(duì)。其中，以劉昌孝（天津藥物研究院、天津中醫(yī)藥大學(xué)）領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)包括53個(gè)節(jié)點(diǎn)，連接線緊密，提示該團(tuán)隊(duì)是中藥Q-Marker研究領(lǐng)域最具影響力、競爭力的團(tuán)隊(duì)，發(fā)文量高（見表1），不同的作者之間合作緊密。劉昌孝團(tuán)隊(duì)內(nèi)部還可以形成幾個(gè)子網(wǎng)絡(luò)，比如彭代銀（安徽中醫(yī)藥大學(xué)）團(tuán)隊(duì)、鄧家剛（廣西中醫(yī)藥大學(xué)）團(tuán)隊(duì)、肖小河（中國人民解放軍第三〇二醫(yī)院全軍中藥研究所）團(tuán)隊(duì)等，這些團(tuán)隊(duì)致力于中藥生物屬性、制造過程及配伍理論等中醫(yī)藥體系的研究，先后提出中藥Q-Marker的概念，系統(tǒng)開展中藥“有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制標(biāo)志性成分”研究，著眼于全過程物質(zhì)基礎(chǔ)的特有、差異、動(dòng)態(tài)變化和質(zhì)量的傳遞性、溯源性，使中藥質(zhì)量研究得到了長足的進(jìn)步，是推動(dòng)中藥Q-Marker理論研究的中堅(jiān)力量。其他幾個(gè)團(tuán)隊(duì)雖沒有相互協(xié)作，但依然是中藥Q-Marker理論研究領(lǐng)域重要組成部分，不可或缺的力量。

在外文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)中，可分成5個(gè)團(tuán)隊(duì)，但是不難發(fā)現(xiàn)這些外文研究作者大部分還是來自中國，劉昌孝組成的團(tuán)隊(duì)依然是最核心、最龐大的網(wǎng)絡(luò)。與中文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)相比，王喜軍/張愛華（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)）、賀福元（湖南中醫(yī)藥大學(xué)）團(tuán)隊(duì)主要發(fā)表外文，而中文論文發(fā)文量相對(duì)較少。以上提示，國外尚未形成有影響力的Q-Marker研究團(tuán)隊(duì)，擔(dān)負(fù)起對(duì)外交流任務(wù)的主要還是劉昌孝、王喜軍、張愛華等中醫(yī)藥專家。

2.3 機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析

利用軟件CiteSpace 5.7 R5對(duì)納入的2016年—2021年3月的研究文獻(xiàn)包含的機(jī)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，繪制機(jī)構(gòu)合作共現(xiàn)圖，了解關(guān)于中藥Q-Marker研究的機(jī)構(gòu)分布情況及合作情況。

圖2 中藥Q-marker研究中文(a) 和英文(b) 文獻(xiàn)作者合作圖譜

表1 前10的作者和發(fā)文量

由圖3可見，共有164家機(jī)構(gòu)參與Q-marker的研究。中文論文發(fā)文超過10篇的有5個(gè)單位：甘肅中醫(yī)藥大學(xué)（16篇）、北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院（11篇）、廣西中醫(yī)藥大學(xué)（13篇）、天津藥物研究院（13篇）、天津中醫(yī)藥大學(xué)（10篇）。英文論文發(fā)文超過10篇的有3個(gè)單位：天津中醫(yī)藥大學(xué)（18篇）、天津藥物研究院（13篇）、澳門科技大學(xué)（11篇）。以上提示，目前研究中藥Q-Marker的最主要機(jī)構(gòu)是天津中醫(yī)藥大學(xué)、天津藥物研究院。

通過網(wǎng)絡(luò)中介中性值分析發(fā)現(xiàn)，具有影響力的科研機(jī)構(gòu)為天津藥物研究院（中文/外文論文中介中性值分別為0.19、0.50）、天津中醫(yī)藥大學(xué)（中文/外文論文中介中性值分別為0.16、0.23）、澳門科技大學(xué)（外文論文中介中性值為0.41）、中國中醫(yī)科學(xué)院（中文論文中介中性值為0.19）、廣州中醫(yī)藥大學(xué)（中文論文中介中性值為0.13）、北京大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院（中文論文中介中性值為0.13）。

值得注意的是，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文量靠前但中介中性值偏低，提示其影響力較低。與甘肅中醫(yī)藥大學(xué)相反的是，澳門科技大學(xué)在中文發(fā)論文量很少，但其在英文論文發(fā)文上占有絕對(duì)優(yōu)勢，且其與國內(nèi)天津中醫(yī)藥大學(xué)等主要機(jī)構(gòu)均有協(xié)作，可見澳門科技大學(xué)在中藥Q-Marker領(lǐng)域還是頗具有影響力。

此外，從中文/外文文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接線可知，在中藥Q-Marker研究領(lǐng)域，天津中醫(yī)藥大學(xué)、天津藥物研究院與廣西中醫(yī)藥大學(xué)、中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所、北京中醫(yī)藥大學(xué)、中國食品藥品檢定研究院、中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、澳門科技大學(xué)、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)、南開大學(xué)的中醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)建立良好的合作關(guān)系。甘肅中醫(yī)藥大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)是相對(duì)獨(dú)立地開展Q-Marker研究。

圖3中文(a) 和英文(b) 文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)合作圖譜

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞是對(duì)論文主題的高度概括，研究領(lǐng)域內(nèi)廣受關(guān)注的核心問題探索會(huì)形成高頻次、高中心性的論文關(guān)鍵詞，可以借此來確定某研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)[12]。在Citespace 5.7 R5繪制的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜中，關(guān)鍵詞之間的連線表示二者的共現(xiàn)關(guān)系，連線的粗細(xì)表示二者共現(xiàn)次數(shù)的多少。根據(jù)值來劃分高、低頻詞，公式為＝[－1＋(1＋8)1/2]/2（為高頻詞出現(xiàn)的最低次數(shù)，為關(guān)鍵詞的個(gè)數(shù)）。

由圖4可見，中文、英文關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析網(wǎng)絡(luò)分別由261個(gè)節(jié)點(diǎn)、746條連線和171個(gè)節(jié)點(diǎn)、568條連線組成，值分別為22.35、18.00，提示中文、外文關(guān)鍵詞分別出現(xiàn)22次、18次以上的是高頻關(guān)鍵詞。

由表2可見，中文高頻關(guān)鍵詞為“中藥質(zhì)量標(biāo)志物”（246次）、“質(zhì)量控制”（50次）、“指紋圖譜”（49次）、“化學(xué)成分”（45次）、“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”（44次）、“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”（42次）、“一測多評(píng)”（39次）、“藥理作用”（33次）、“質(zhì)量評(píng)價(jià)”（29次）、“中藥”（25次）；英文高頻關(guān)鍵詞只有“quality marker”（45次）。高中介中心性的中文關(guān)鍵詞為：“質(zhì)量控制”（0.33）、“指紋圖譜”（0.28）、“中藥質(zhì)量標(biāo)志物”（0.22）、“一測多評(píng)”（0.22）、“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”（0.21）、“質(zhì)量評(píng)價(jià)”（0.17）、“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”（0.16）、“中藥”（0.12）、“含量測定”（0.11）；高中介中心性的英文關(guān)鍵詞為“quality marker”（0.38）、“identification”（0.24）、“fingerprint”（0.2）、“performance liquid chromatography”（0.18）、“mass spectrometry”（0.17）、“flavonoid”（0.16）、“quality control”（0.15）、“metabolomics”（0.12）、“constituent”（0.11）、“endometriosis”（0.10）。

綜合分析高頻次、高中心性關(guān)鍵詞分布，可以基本確定當(dāng)前研究Q-Marker熱點(diǎn)為：通過指紋圖譜、一測多評(píng)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等多技術(shù)應(yīng)用，預(yù)測中藥Q-Marker，為中藥及其制劑建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)行質(zhì)量控制。

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析 在共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，采用對(duì)數(shù)似然比（log-likelihood rate，LLR）方法對(duì)文獻(xiàn)中關(guān)系緊密的關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析。一般認(rèn)為，聚類模塊值（Q）＞0.3，提示聚類結(jié)構(gòu)顯著；平均輪廓值（S）＞0.7意味著聚類是令人信服的[13]。如圖5所示，中文文獻(xiàn)納入關(guān)鍵詞261個(gè)，連線746條，共形成7個(gè)聚類，聚類模塊值Q為0.598 5，經(jīng)聚類分析得到的研究重點(diǎn)分別為化學(xué)成分、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、HPLC、含量測定、飲片、桂枝、5-二咖啡酰奎寧酸；英文文獻(xiàn)納入關(guān)鍵詞171 個(gè)，連線568條，形成8個(gè)聚類，聚類模塊值Q為0.581 4，經(jīng)聚類分析得到的研究重點(diǎn)分別為chinmedomics（中醫(yī)方證代謝組學(xué)）、pharmacokinetics（藥動(dòng)學(xué)）、multicomponent determination（多組分測定）、in silico spectra（仿真光譜）、deep eutectic solvent（深共熔溶劑）、zebrafish thrombosis model（斑馬魚血栓模型）。中文、英文關(guān)鍵詞的聚類S值分別為0.827 8、0.835 7，表明聚類結(jié)果是可信的。導(dǎo)出聚類明細(xì)表，提取關(guān)鍵詞并對(duì)其歸納，見表3、4。

圖4 中文(a) 和英文(b) 文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)關(guān)系

表2 排名前15位中英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞

通過對(duì)比中文、外文關(guān)鍵詞聚類結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中文、外文研究重點(diǎn)（體現(xiàn)在關(guān)鍵詞上）差別較大，中文研究內(nèi)容和方向更傾向于中藥質(zhì)量控制，而外文則集中在應(yīng)用高通量分析技術(shù)（比如代謝組學(xué)、質(zhì)譜、仿真光譜）檢測成分，重點(diǎn)有所不同。

2.4.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞是論文的核心概括，關(guān)鍵詞突現(xiàn)則是指關(guān)鍵詞在較短時(shí)間內(nèi)使用頻次顯著增加，通過對(duì)關(guān)鍵詞行突現(xiàn)分析可以明確某一時(shí)間段內(nèi)的研究重點(diǎn)與熱點(diǎn)，判斷研究的發(fā)展動(dòng)向與前沿研究[14]。突變的開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間分別用“begin”和“end”表示，“strength”是關(guān)鍵詞突變強(qiáng)度，強(qiáng)度越高表示影響力越大。關(guān)鍵詞突現(xiàn)（圖6、7）中，淺藍(lán)色部分代表本研究納入文獻(xiàn)的時(shí)間跨度，紅色部分代表某關(guān)鍵詞爆發(fā)的起止時(shí)間。

圖5 中文(a)和英文(b)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類圖

表3 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞前8個(gè)聚類信息

由圖6可見，以時(shí)間跨度為2年進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)，每個(gè)階段的研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)均不同。2016年關(guān)鍵詞突現(xiàn)“藥效”“中藥資源”；2017—2018年關(guān)鍵詞突現(xiàn)“一測多評(píng)”“多元統(tǒng)計(jì)”；2018—2019年關(guān)鍵詞突現(xiàn)“代謝組學(xué)”；2020—2021年關(guān)鍵詞突現(xiàn)“抗腫瘤”“抗炎”“揮發(fā)油”和“生物堿”。

由圖7可見，英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖中，2016年突現(xiàn)“chemometrics”（化學(xué)計(jì)量學(xué)）、“identification”（鑒別），2017年突現(xiàn)關(guān)鍵詞“acid”（酸），2018年突現(xiàn)“medicine”（藥物）“component”（成分），2019年突現(xiàn)“chinmedomics”（中醫(yī)方證代謝組學(xué)）、“metabolomics”（代謝組學(xué)）、“rat plasma”（大鼠血漿）“quality marker”（Q-marker），2020年突現(xiàn)“target”（靶點(diǎn)）“pathway”（通路）。

由圖6、7所示，以時(shí)間跨度為1年進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，每個(gè)階段的研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)均不同。2016年，劉昌孝剛提出基于藥效的Q-marker的理念，并希望應(yīng)用在包括中藥資源在內(nèi)的質(zhì)量控制領(lǐng)域，關(guān)鍵詞突現(xiàn)“藥效”“中藥資源”“chemometrics”（化學(xué)計(jì)量學(xué)）“identification”（鑒別）；2017—2018年，重點(diǎn)是中藥化學(xué)成分檢測方面，關(guān)鍵詞突現(xiàn)“一測多評(píng)”“多元統(tǒng)計(jì)”“component”（成分）；2018—2019年，重點(diǎn)是利用組學(xué)技術(shù)測定入血成分及治病機(jī)制研究，建立成分-作用機(jī)制的關(guān)系，關(guān)鍵詞突現(xiàn)“代謝組學(xué)”“chinmedomics”（中醫(yī)方證代謝組學(xué)）、“metabolomics”（代謝組學(xué)）、“rat plasma”（大鼠血漿）；2020—2021年，Q-Marker理念已經(jīng)初步應(yīng)用到中藥多種活性相關(guān)Q-Marker挖掘和Q-Marker作用機(jī)制方面，涉及中藥大類成分抗腫瘤、抗炎活性，關(guān)鍵詞突現(xiàn)“抗腫瘤”“抗炎”“揮發(fā)油”“生物堿”“target”（靶點(diǎn)）“pathway”（通路）?？梢姡潭處啄?，中藥Q-Marker的研究從2016年概念提出，歷經(jīng)化學(xué)成分和入血成分研究（可測性）、Q-Marker的藥效評(píng)價(jià)，到基因、蛋白、通路層面的研究，每階段的研究重點(diǎn)和方向均不同，Q-Marker的研究無論是廣度，還是深度，都得到極大發(fā)展。

表4 英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞前8個(gè)聚類類團(tuán)信息表

此外，本研究繪制時(shí)區(qū)圖譜來呈現(xiàn)研究主題隨年份演化的脈絡(luò)。由圖8、9可見，2016年以后各個(gè)階段突現(xiàn)的關(guān)鍵詞，均與2016年度熱點(diǎn)關(guān)鍵詞相關(guān)聯(lián)，包括“指紋圖譜”“質(zhì)量控制”“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”“一測多評(píng)”“化學(xué)成分”“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”“聚類分析”“主成分分析”“代謝組學(xué)”，提示Q-Marker的研究主方向不變。

2.4.4 關(guān)鍵詞時(shí)間線視圖 對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行網(wǎng)格分析，選擇“Timeline”進(jìn)行時(shí)間線視圖可視化，呈現(xiàn)每個(gè)聚類的時(shí)間跨度以及不同聚類之間的關(guān)聯(lián)，從而能清晰展示中藥Q-Marker研究的演化進(jìn)程，如圖10、11。聚類中包含的文獻(xiàn)數(shù)量越多，代表該聚類在領(lǐng)域中越重要；時(shí)間跨度越長代表該聚類中的研究領(lǐng)域越早、持續(xù)性也越長[15]。時(shí)間線視圖的橫坐標(biāo)（）為文獻(xiàn)發(fā)表年份，縱坐標(biāo)（）為聚類編號(hào)。

圖6 中文文獻(xiàn)中前12突現(xiàn)的關(guān)鍵詞

圖7 英文文獻(xiàn)中前15突現(xiàn)的關(guān)鍵詞

圖8 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖

圖9 外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖

由圖10可見，中文文獻(xiàn)聚類中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（#1）、化學(xué)成分（#4）、阿魏酸（#5）、一測多評(píng)法（#3）4類中文文獻(xiàn)較多，在中藥Q-Marker的研究中占有重要的地位，每個(gè)聚類時(shí)間跨度皆從2016年延續(xù)至今，無明顯差異，提示Q-Marker檢測及應(yīng)用到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究一直是重點(diǎn)的研究內(nèi)容，形成穩(wěn)定的研究方向。

由圖11可見，英文文獻(xiàn)聚類中，chinmedomics（#0）的文獻(xiàn)較多，并且在2018—2020年，研究分布較為集中，pharmacodynamics（#1）在2018年開始出現(xiàn)，該聚類包含的文獻(xiàn)數(shù)量較少，提示從2018年起，藥動(dòng)學(xué)理論和方法開始應(yīng)用在Q-Marker的研究。

3 討論

近年，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制研究和應(yīng)用已經(jīng)上升到中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)科學(xué)發(fā)展的國家戰(zhàn)略地位。針對(duì)中藥的質(zhì)量控制，劉昌孝院士提出Q-Marker受到醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜业膹V泛關(guān)注。根據(jù)Q-Marker理念、核心理論和研究方法，研究者們開展了大量研究。

本研究基于CiteSpace軟件，對(duì)中藥Q-marker中英文文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，發(fā)現(xiàn)中、英文論文發(fā)表量均位居前列的核心作者中有劉昌孝、張鐵軍、許浚、白鋼等，他們是近5年活躍在中藥Q-marker研究的知名學(xué)者，他們是該領(lǐng)域的學(xué)術(shù)引領(lǐng)者，使中藥質(zhì)量研究得到了長足的進(jìn)步。研究機(jī)構(gòu)分析顯示，中心性排名第一的均是天津藥物研究院，而且合作網(wǎng)絡(luò)圖顯示其與國內(nèi)其他機(jī)構(gòu)合作緊密，在中藥Q-Marker研究領(lǐng)域發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

圖10 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)間線視圖

圖11 英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)間線視圖

3.1 中藥Q-Marker研究的起始階段

由關(guān)鍵詞的共現(xiàn)關(guān)系圖（圖4）、聚類圖譜（圖5）、突現(xiàn)圖譜（圖6、7）以及時(shí)間線視圖（圖10、11）結(jié)合分析可知，在2016年～2017年，大多數(shù)的研究是通過文獻(xiàn)總結(jié)某中藥材的化學(xué)成分和藥理作用，并基于“五原則”預(yù)測其Q-Marker。比如，姜程曦等[16]對(duì)黃精資源、化學(xué)成分、藥理進(jìn)行總結(jié)并基于原植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性、化學(xué)成分有效性開展黃精的Q-Marker研究；熊亮等[17]從藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究、化學(xué)成分專屬性研究、化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性研究、可測性研究、指紋圖譜辨析了益母草和趕黃草的Q-Marker。正因?yàn)閺奈墨I(xiàn)得到的成分?jǐn)?shù)量少，因此，一些學(xué)者利用現(xiàn)代儀器分析手段檢測成分，彌補(bǔ)了上述缺點(diǎn)，然后結(jié)合Q-Marker的理念預(yù)測潛在的Q-Marker庫。比如，周秀娟等[18]使用UPLC/QExactive四級(jí)桿-靜電場軌道阱高分辨液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)識(shí)別和鑒定清熱靈顆粒主要化學(xué)成分并建立潛在Q-Marker；楊靜等[19]采用定量核磁共振技術(shù)、UPLC-UV、火焰原子吸收分光光度法綜合利用活性評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性研究含量、測定研究等構(gòu)建了“蛛網(wǎng)模式”辨析丹紅注射液的Q-Marker；王瓊珺等[20]通過UPLC-TOF-MS鑒別雙黃連制劑（膠囊、顆粒、口服液）的化學(xué)成分、分析化學(xué)物質(zhì)生源途徑、成分特異性及相關(guān)藥理作用篩選該制劑的Q-Marker成分。

只有極少數(shù)團(tuán)隊(duì)依據(jù)Q-Marker的核心理論進(jìn)行了系統(tǒng)高質(zhì)量的研究，如張鐵軍等[21]從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)和藥動(dòng)學(xué)等多個(gè)角度開展元胡止痛滴丸的藥味（性）物質(zhì)基礎(chǔ)研究，基于“性-效-物”確定了元胡止痛滴丸的Q-Marker，并于2018年由武欣等[22]通過大鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

可見，這一階段主要是基于中藥Q-Marker的理念，通過文獻(xiàn)、中藥指紋圖譜、質(zhì)譜等手段獲得化學(xué)成分，并利用一測多評(píng)、多元統(tǒng)計(jì)分析等，預(yù)測中藥Q-Marker，為建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制提供依據(jù)。

3.2 中藥Q-Marker研究的發(fā)展階段

Q-Marker理念提出的第2年，掀起了研究的熱潮，刊載了較多關(guān)于中藥Q-Marker的論文，進(jìn)一步豐富了Q-Marker的理論。尤其是張鐵軍等[2]提出基于“五原則”的復(fù)方中藥Q-Marker研究路徑，指出辨識(shí)Q-Marker的研究方法。但是，應(yīng)用這些技術(shù)，仍然存在Q-Marker辨識(shí)能力低、效率低的難題。此后，部分學(xué)者將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)以及化學(xué)物質(zhì)組學(xué)等多學(xué)科聯(lián)合研究中藥Q-Marker，并用于中藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)，以及用于藥材真?zhèn)?、?yōu)劣的辨別。

該階段預(yù)測中藥Q-Marker有以下2種方法：一是通過總結(jié)中藥的化學(xué)成分和藥理作用并結(jié)合Q-Marker的概念，從植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性、化學(xué)成分可測性、傳統(tǒng)功效和藥性等幾個(gè)方面進(jìn)行分析，預(yù)測其中藥Q-Marker。如Sun等[23]基于植物化學(xué)成分和抗炎篩選黃檀的Q-Marker并采用UHPLC-Q-Orbitap HRMS控制其質(zhì)量；Li等[24]通過HPLC確定化學(xué)組分差異、用分子對(duì)接方法評(píng)估滇丹參抗血小板聚集的Q-Marker；Wang等[25]采用高效液相色譜和生物分析相結(jié)合的方法，測定郁金香藥材的Q-Marker。

二是代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等快速、高靈敏度、高通量測定技術(shù)的組合應(yīng)用。一測多評(píng)測定化學(xué)成分的含量并建立指紋圖譜，進(jìn)行聚類分析、主成分分析等多元統(tǒng)計(jì)分析，利用正交偏最小乘判別分析樣品中的指紋信息的動(dòng)態(tài)變化，并結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)分析，篩選作用的靶點(diǎn)和通路，構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)-代謝”，預(yù)測某中藥潛在Q-Marker。如Wang等[26]采用多系統(tǒng)結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)-代謝組學(xué)-PK/PD模式篩選中藥清燥救肺湯治療急性肺損傷的Q-Marker；Xu等[27]基于茉莉花的止瀉和消炎作用，采用作用靶標(biāo)隸屬關(guān)系-可追溯性-藥動(dòng)學(xué)策略選擇茉莉花的Q-Marker；Chang等[28]結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)并通過超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜儀測定舒腦心安丸的成分，發(fā)現(xiàn)阿魏酸和藁本內(nèi)酯起主要的抗氧化作用，可作為舒腦心安丸抗慢性腦缺血的抗氧化劑和Q-Marker。值得關(guān)注的是，在該階段，中醫(yī)方證代謝組學(xué)（Chinmedomics）的理論得到快速發(fā)展。中醫(yī)方證代謝組學(xué)是王喜軍教授在2010年提出的解決中藥有效性等問題的理論和策略，能有效建立“方劑（復(fù)方）”治療“證候”的“證候診斷-方劑效應(yīng)評(píng)價(jià)-藥效物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)”關(guān)系[29]，該策略與Q-Marker的內(nèi)涵有相似之處。

3.3 中藥Q-Marker的應(yīng)用探索階段

隨著對(duì)Q-Marker研究的不斷深入，理論日益豐富，張鐵軍、劉昌孝等[30-31]提出中藥Q-Marker核心理論和研究方法，總結(jié)凝練研究思路、方法和研究模式，為Q-Marker與中藥質(zhì)量控制的融合提供有益的借鑒，此時(shí)，中藥Q-Marker的研究進(jìn)入到應(yīng)用探索階段。

一方面，在中藥、中藥復(fù)方的質(zhì)量控制等方面的應(yīng)用探索。研究人員從篩選單味中藥的化學(xué)成分和藥理作用出發(fā)，基于植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性、傳統(tǒng)功效和藥性、入血成分、化學(xué)成分可測性、不同加工炮制方法等幾個(gè)方面預(yù)測分析其Q-Marker，用于藥材真?zhèn)舞b別、優(yōu)劣分辨等，用于復(fù)方的質(zhì)量控制。如吳茱萸[32]、黃芪[33]、酸棗仁[34]、梔子[35]、大黃[36]、菊花[37]、瓜蔞[38]、白術(shù)[39]、澤瀉[40]、葛根[41]、玄參[42]，等。圖10展示的關(guān)鍵詞中，包含中藥復(fù)方化學(xué)成分群、當(dāng)歸四逆湯、萸連湯、丹荷顆粒等，是中藥復(fù)方制劑Q-Marker研究的代表，研究成果均在2020—2021年發(fā)表[43-45]。此外，關(guān)鍵詞中出現(xiàn)牡丹皮、桂枝、黃芩、白術(shù)、甘草、當(dāng)歸、白芍、肉桂等，均是國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄》中的藥材，它們的Q-Marker方面的論文均有發(fā)表[46-50]。根據(jù)關(guān)鍵詞的共現(xiàn)關(guān)系以及突現(xiàn)圖，化學(xué)成分、藥理作用、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制等關(guān)鍵詞的詞頻、中心性均較高，表示這仍然是目前研究的熱點(diǎn)和趨勢。

另一方面，在指導(dǎo)中藥新藥研發(fā)中的應(yīng)用探索。從藥品全生命周期的角度看，包括中藥新藥的制備（中藥基原植物→藥材→飲片→提取物→制劑）、藥物傳輸、體內(nèi)過程直至發(fā)揮臨床療效多個(gè)遞進(jìn)過程，而中藥Q-Marker與中藥的有效性高度關(guān)聯(lián)，并且具有整體、多元質(zhì)控的特點(diǎn)，著眼于中藥生產(chǎn)全過程的質(zhì)量傳遞和溯源，遵循中醫(yī)藥理論，尊重中醫(yī)藥傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)和特色。從國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2020年10月發(fā)布的《中藥新用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試用）》《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》以及2021年1月發(fā)布的《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》來看，中藥Q-Marker的理念、核心理論和研究方法與上述技術(shù)指導(dǎo)原則的一些思想相符。

4 結(jié)論

綜合分析，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)、化學(xué)物質(zhì)組學(xué)結(jié)合現(xiàn)代分析技術(shù)辨識(shí)中藥及復(fù)方、經(jīng)典名方的Q-Marker，并用于質(zhì)量控制，依然是中藥Q-Marker研究主線，也是未來研究熱點(diǎn)。在蛋白、基因和信號(hào)通路層面更深入辨識(shí)和驗(yàn)證Q-Marker是未來研究趨勢。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Bibliometric analysis of literatures on quality marker of Chinese medicine at domestic and abroad from 2016 to 2021 based on CiteSpace

ZHU Su-mei1, QIN Shi-na1, QIN Miao1, HUANG Jin-mei1, MO Jun-ru1, LI Bo-cun1, LIANG Jian-qin1, 2, FENG Jian-fang1, 2

1. Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning 530200, China 2. Guangxi Superior Proprietary Chinese Medicine and Ethnic Medicine Development Engineering Technology Research Center, Nanning 530200, China

To summarize the research status and predict the development trend of quality marker (Q-marker) in traditional Chinese medicine.CNKI and Web of Science core database were used to search the related literatures of Q-Marker. Bibliometrics and CiteSpace 5.7.R5 software were used to visualize the research authors, research institutions, and keywords.After screening, a total of 279 Chinese and 70 English literatures were selected. According to the analysis of the collaboration network of Chinese and English literature authors, Chang-xiao Liu was the most prolific author in Q-Marker research field, who can form a stable core research team. The analysis of the issuing institutions showed that Tianjin Institute of Pharmaceutical Research and Tianjin University of Traditional Chinese Medicine were important scientific research institutions of Q-Marker research, with more cooperation among them. The keywords analysis of Chinese and English literature showed that the research related to Q-Marker mainly focused on quality standard, fingerprint, quality control, one test multiple evaluation, network pharmacology, and other related fields.It is a hot topic to identify the Q-Marker of traditional Chinese medicine, compound prescription and classic prescription through network pharmacology, metabonomics, chemical matter omics combined with modern analytical technology, and applied it to quality control. The research on Q-Marker of traditional Chinese was in a period of rapid development. In the future, it will be the development trend to identify and verify Q-Marker at protein, gene and signaling pathway scale.

quality marker; Q-Marker; literature metrological analysis; information visualization; knowledge map; CiteSpace

R28

A

0253 - 2670(2021)09 - 2575 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.009

2021-03-24

中國科學(xué)院科技服務(wù)網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃（STS計(jì)劃）區(qū)域重點(diǎn)項(xiàng)目（KFJ-STS-QYZD-2021-03-002）；廣西自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2020GXNSFAA238035）；廣西科技基地和人才專項(xiàng)（桂科AD20238058）

朱素梅（1996—），女，2020級(jí)在讀碩士生，從事中藥新藥開發(fā)。Tel: 15177589769 E-mail: 1627555900@qq.com

奉建芳，教授，博士生導(dǎo)師。Tel: 13817588549 E-mail: fengjianfang@vip.163.com

[責(zé)任編輯 王文倩]