渝凌

2020年9月末，世界著名民俗啤酒節(jié)——慕尼黑啤酒節(jié)在德國(guó)慕尼黑盛大舉行。來(lái)自丹麥的記者拉斯穆森前往當(dāng)?shù)夭删帲瑴?zhǔn)備撰寫一篇關(guān)于豪飲導(dǎo)致生理變化的文章。他在啤酒節(jié)逗留了3天，平均每天都痛飲7.5升啤酒。盡管每天都喝得醉醺醺的，但拉斯穆森沒(méi)有忘記此行的目的。他請(qǐng)來(lái)哥本哈根大學(xué)的代謝生理學(xué)家克諾普，希望得到一些專業(yè)意見(jiàn)。

克諾普?qǐng)F(tuán)隊(duì)原本計(jì)劃開(kāi)展一項(xiàng)研究：到底是什么在決定人的飲酒欲望？但考慮到大量的酒精可能給志愿者帶來(lái)嚴(yán)重的健康問(wèn)題，該計(jì)劃被擱置。而現(xiàn)在，主動(dòng)上門的拉斯穆森當(dāng)然算是一個(gè)志愿者，克諾普便欣然同意了他的邀請(qǐng)。

酒量與FGF21有關(guān)

在生活中，人們飲酒的原因五花八門，可能是為了品嘗酒本身的美味，可能是為了釋放壓力、尋求刺激或?yàn)榱松缃?，也可能根本沒(méi)有任何原因。能夠確定的是，飲酒行為受遺傳的影響很大。然而，最新的基因組研究結(jié)果表明：正常社交飲酒（如拉斯穆森在啤酒節(jié)上的狂歡飲酒）和非正常飲酒（如酗酒）的遺傳學(xué)機(jī)制似乎完全不同，且后者行為背后的機(jī)制十分復(fù)雜。在身體條件不適宜時(shí)，即使是正常飲酒行為也可能對(duì)健康帶來(lái)不良影響。因此，克諾普想弄清究竟是哪些基因和機(jī)制在決定一個(gè)人的飲酒欲望。

2005年前后，一種由肝臟分泌的激素——纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（簡(jiǎn)稱“FGF21”）在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中因?qū)е滦∈篌w重減輕而首次受到關(guān)注。此后，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)FGF21具有重要的生理作用，如影響人對(duì)食物的選擇：是吃碳水化合物，還是吃蛋白質(zhì)？為什么有的人偏愛(ài)甜食？

克諾普?qǐng)F(tuán)隊(duì)把目光聚焦在FGF21上。三天后，他們檢驗(yàn)了拉斯穆森的血液樣本，不出所料，血樣中的FGF21水平大幅飆升，甚至在拉斯穆森返回丹麥幾天后，其FGF21水平仍高出正常水平2倍，這證明酒量與FGF21之間確實(shí)存在某種聯(lián)系。

FGF21降低飲酒愉悅

2016年，一項(xiàng)在10萬(wàn)個(gè)歐洲志愿者中展開(kāi)的大型遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，有2個(gè)乙型克洛素（幫助接收FGF21信號(hào)的一種酶）的基因變體與非成癮性飲酒欲望有關(guān)：攜帶第一種變體的人都是輕度飲酒者或滴酒不沾，而攜帶第二種變體的人則非常享受豪飲帶來(lái)的喻悅感。

基于這項(xiàng)研究的結(jié)果，克諾普?qǐng)F(tuán)隊(duì)用小鼠和猴子進(jìn)行試驗(yàn)。在給它們注射了FGF21后，它們對(duì)糖水的攝入欲望大大降低。他們繼續(xù)試驗(yàn)，改為用一種簡(jiǎn)單的糖類衍生品——乙醇（酒精）來(lái)代替糖水，結(jié)果兩種動(dòng)物對(duì)乙醇的攝入欲望也大大降低。后來(lái)他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21并非直接通過(guò)影響小鼠或猴子的味覺(jué)來(lái)降低它們對(duì)糖水或乙醇的攝入欲望，而是通過(guò)激活下丘腦（大腦獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制的運(yùn)作區(qū)域），從而降低因攝入糖糖水或乙醇獲得的愉悅感。

接下來(lái)，克諾普?qǐng)F(tuán)隊(duì)破壞了小鼠體內(nèi)的乙型克洛素，結(jié)果小鼠果然開(kāi)始攝入更多乙醇?？酥Z普猜想，既然缺乏乙型克洛素的小鼠因從乙醇中獲得更多愉悅感而傾向于攝入更多乙醇，那么人類是否也如此呢？

人為什么對(duì)FGF21敏感？

此前，一些激素已被證實(shí)可通過(guò)影響大腦的獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)來(lái)輕微地降低食欲。為什么FGF21能顯著降低人的飲酒欲望？一種合理的解釋是，人類的祖先吃下大量水果（包括已發(fā)酵的水果），由此攝入大量的果糖和乙醇。而果糖和乙醇的代謝過(guò)程會(huì)給肝臟帶來(lái)很大的負(fù)擔(dān)，這也是過(guò)量飲酒會(huì)傷肝的原因。換個(gè)角度來(lái)看，F(xiàn)GF21把肝臟要求停止飲酒的信號(hào)傳遞給下丘腦的過(guò)程，就相當(dāng)于肝臟在對(duì)大腦說(shuō)：“我們已經(jīng)有夠多的果糖和乙醇啦！能不能休息一下，先把體內(nèi)的果糖和乙醇清理干凈？”

克諾普推測(cè)，人體之所以對(duì)FGF21產(chǎn)生如此強(qiáng)烈的反饋，很可能是因?yàn)槲覀冋莆樟酸劸频姆椒?，而酒中的乙醇含量相?duì)較高。畢竟，直接飲酒所攝入的乙醇遠(yuǎn)多于水果因自然發(fā)酵而產(chǎn)生的乙醇。于是，我們的身體為避免乙醇中毒而進(jìn)化出了一套控制飲酒欲望的機(jī)制，即“肝臟—FGF21—下丘腦”機(jī)制。雖然這只是推測(cè)，但FGF21在一定程度上確實(shí)起到了保護(hù)肝臟的作用。不過(guò)，目前的研究只證實(shí)了FGF21具有在短期內(nèi)降低飲酒欲望的效果，是否能長(zhǎng)期起效仍是未知數(shù)。

FGF21治療過(guò)量飲酒？

克諾普等人的研究結(jié)果不僅揭示了豪飲后人體會(huì)發(fā)生什么反應(yīng)，而且提出了一種幫助人們戒酒的新思路。如同2型糖尿病患者的胰腺不堪重負(fù)，難以產(chǎn)生胰島素一樣，長(zhǎng)期暴露在高濃度乙醇中的肝臟也可能因不堪重負(fù)而喪失分泌FGF21的能力。而前面提到的拉斯穆森在大量飲酒后血樣中FGF21水平高，正是因?yàn)樗⒉皇钦嬲摹熬乒怼保运母闻K能分泌足夠的FGF21。

酷愛(ài)偷酒喝的長(zhǎng)尾黑顎猴。

深入研究問(wèn)題飲酒者的FGF21分泌情況，可能有助于確定注射適當(dāng)劑量的FGF21是否能幫助他們降低飲酒欲望。為了驗(yàn)證這個(gè)想法，克諾普?qǐng)F(tuán)隊(duì)把試驗(yàn)對(duì)象改為一種因偷酒喝而臭名昭著的動(dòng)物——長(zhǎng)尾黑顎猴。因?yàn)殚L(zhǎng)尾黑顎猴的飲酒傾向與人類的很類似，所以他們挑選了一些“酒鬼”長(zhǎng)尾黑顎猴來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。剛開(kāi)始時(shí)每天給它們喝3瓶紅酒，幾天后再給它們注射FGF21。結(jié)果，這些長(zhǎng)尾黑顎猴以后每天的飲酒量果然都下降了。這似乎表明，通過(guò)FGF21可解決酗酒問(wèn)題，甚至修復(fù)肝臟損傷。然而，要想解釋一個(gè)人的酒量有多大，只看FGF21是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。此外。因?yàn)榭膳c大腦獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)相互作用的藥物有引發(fā)抑郁癥等精神問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)，所以要將FGF21作為治療問(wèn)題飲酒的藥物，還有很長(zhǎng)的路要走。

無(wú)論FGF21療法能否研發(fā)成功，我們已經(jīng)知道，肝臟就像一個(gè)會(huì)思考的器官，以其獨(dú)特的方式控制我們飲酒的欲望。當(dāng)我們?cè)胶仍蕉?，肝臟通過(guò)釋放激素FGF21，使我們從酒精中獲得的愉悅感逐漸消失。因此，如果你的酒不再讓你感到愉悅，那么是時(shí)候放下酒杯了。