馮美娜，杜遠敏，許 康

（武漢市長江航運總醫(yī)院腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430015）

視神經(jīng)脊髓炎譜系病（neuromyelitis optic spectrum diseases，NMOSD）是一種免疫介導的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，常于青壯年起病，復發(fā)率和致殘率高。血清水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體在NMOSD 的診斷中起到關鍵的作用，2015 年國際NMO 診斷小組修訂了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitisoptic spectrum diseases，NMOSD）的診斷標準，分為AQP4-IgG 陽性和陰性組，但仍有部分NMOSD 患者的血清AQP4 抗體陰性。近年來有學者發(fā)現(xiàn)髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體在AQP4 抗體陰性的NMOSD 患者血清中呈陽性反應，并隨著MOG 抗體的研究增大，發(fā)現(xiàn)此類患者的臨床和影像學特點與經(jīng)典的AQP4 抗體陽性NMOSD 患者有所區(qū)別，有學者提出該抗體介導的炎性脫髓鞘疾病可能成為特發(fā)性炎性脫髓鞘疾?。╥diopath icinflammatory demyelinating disease，IIDDs）中新的一種類型，稱之為MOG 抗體介導的IIDDs（簡稱為“MOG 抗體病”）[1]。因此，本研究采用Meta 分析的方法收集目前國內(nèi)外發(fā)表的MOG 抗體陽性和AQP4 抗體陽性NMOSD 患者的臨床及影像學的研究，比較兩者在臨床及影像學的特征，旨在提高對MOG-IgG 陽性NMOSD 的認識，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CYM-disc）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），PubMed、EBASE 和Cochrane Library 等截至2019年12 月。中文檢索詞：視神經(jīng)脊髓炎譜系??；視神經(jīng)脊髓炎；Devic ??；視神經(jīng)炎；脊髓炎；脫髓鞘疾??；髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體；水通道蛋白4 抗體；MOG 抗體；AQP4 抗體。英文檢索詞：myelin oligodendrocytes glycoprotein antibody；Myelin oligodendrocyte glycoprotein；MOG antibody ；MOG-IgG；NMO Spectrum Disorder；NMO Spectrum Disorders；Neuromyelitis Optica；Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders；Devic Neuromyelitis Optica；AQP4 antibody；AQP4-IgG；Aquaporin-4 antibody。

1.2 納入和排除標準 文獻設計類型為對照試驗，研究文獻為全文文獻，納入標準：①研究對象為確診的NMOSD，采用2015 年國際NMO 診斷小組修訂的NMOSD 診斷標準；②研究方法為對照研究；③原始文獻需提供的數(shù)據(jù)至少具有以下主要結果之一，包括性別、發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀；④原始資料為已公開發(fā)表的文獻。排除標準：①動物實驗；②研究對象是非NMOSD 患者；③患者為兒童；④個案報道或綜述；⑤重復發(fā)表的文獻。

1.3 文獻篩選 由2 位研究者分別獨立的對文獻檢索結果進行篩選，意見不一致時經(jīng)討論決定。排除重復文獻后，再根據(jù)納入標準和排除標準進行復篩，然后閱讀文獻，刪除不相關文獻，最后確定納入的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質量評價 從最終納入的研究中進行數(shù)據(jù)的提取，提取的信息如下：第一作者姓名、出版年限、性別、患者數(shù)量、平均年齡、臨床表現(xiàn)（視神經(jīng)炎、脊髓炎、視神經(jīng)和脊髓炎）、存在頭MR 病灶患者數(shù)量、經(jīng)典NMOSD 病灶數(shù)量等。采用紐卡斯爾--渥太華量表（the Newcastle--Ottawa Scale，NOS），對文獻進行質量評價，對質量差、報道信息少、無法利用的文獻進行剔除。

1.5 統(tǒng)計學分析 對提取的效應量通過Cochane 圖書館官網(wǎng)提供的Revman5.3 軟件統(tǒng)計分析。二分類效應量合并采用風險比（OR）及95%可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示。連續(xù)型變量效應量的合并采用標準化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示，當P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。利用I2值作為異質性檢驗（testforheterogeneity）的檢驗標準。當I2＞50%，即為存在顯著異質性，當I2≤50%，即各研究結果間異質性較小。對存在顯著異質性的效應量，采用敏感性分析的方法來判斷異質性的來源。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到文獻172 篇[萬方數(shù)據(jù)庫10 篇；中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）8 篇；中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CYM-disc）3 篇、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）2 篇，PubMed 100 篇、EBASE 49 篇）。通過閱讀文章題目與摘要后，初步篩選出17篇文獻。對17 篇文獻進行全文閱讀后，排除10 篇不符合納入標準的文獻，最終納入7 篇文獻[2-8]，共有437 例患者，其中AQP4-IgG 陽性組有345 例，MOG-IgG 陽性組92 例。納入的7 篇文獻均為回顧性病例對照試驗，納入文獻的一般特征，見表1。

表1 納入文獻一般特征

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 兩組發(fā)病年齡比較 共納入6 篇研究，異質性檢驗示：P=0.32，I2=14%，采用固定效應模型，結果顯示，MOG-lgG 陽性組發(fā)病年齡小于AQP4-lgG 陽性組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-8.36，95%CI（-11.99，-4.73），P＜0.0001]，見圖2。

2.2.2 兩組以視神經(jīng)炎發(fā)病情況比較 共納入7 篇研究，異質性檢驗示：P=0.42，I2=1%，采用固定效應模型，結果顯示，MOG-lgG 陽性組以視神經(jīng)炎發(fā)病者多于AQP4-lgG 陽性組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.97，95%CI（1.07，3.62），P=0.03]，見圖3。

2.2.3 兩組以脊髓炎發(fā)病的情況比較 共納入5 篇研究，異質性檢驗示：P=0.25，I2=26%，采用固定效應模型，結果顯示，兩組以脊髓炎發(fā)病的情況比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.44，95%CI（0.16，1.19），P=0.11]，見圖4。

2.2.4 兩組以視神經(jīng)炎合并脊髓炎發(fā)病的情況比較共納入6 篇研究，異質性檢驗示：P=0.08，I2=49%，采用固定效應模型，結果顯示，兩組以視神經(jīng)炎合并脊髓炎發(fā)病的情況比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.46，95%CI（0.55，3.84），P=0.44]，見圖5。

2.2.5 兩組頭部MR 典型病灶數(shù)目比較 共納入5 篇研究，異質性檢驗示：P=0.09，I2=50%，采用固定效應模型，結果顯示，AQP4 抗體陽性的NMOSD 組頭部MR 存在典型的病灶數(shù)目多于MOG 組，差異有統(tǒng)計學意義 [OR=0.29，95%CI（0.14，0.60），P=0.0007]，見圖6。

2.2.6 兩組合并自身免疫病情況比較 共納入3 篇研究，異質性檢驗示：P=0.45，I2=0%，采用固定效應模型，結果顯示，AQP4 抗體陽性的NMOSD 組合并自身免疫疾病多于MOG 組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.34，95%CI（0.13，0.90），P=0.03]，見圖7。

圖2 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組發(fā)病年齡的Meta 分析

圖3 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組以視神經(jīng)炎發(fā)病的Meta 分析

圖4 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組以脊髓炎發(fā)病的病例Meta 分析

圖5 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組以視神經(jīng)炎合并脊髓炎發(fā)病的病例Meta 分析

圖6 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組頭部MR 典型病灶數(shù)目Meta 分析

圖7 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組合并自身免疫疾病Meta 分析

3 討論

NMOSD 是一種自身免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，隨著AQP4-IgG 的發(fā)現(xiàn)，該病從多發(fā)性硬化中脫離出來，成為一種獨立疾病。研究發(fā)現(xiàn)[9]，有高達25%的NMOSD 患者AQP4-IgG 血清呈陰性，這些患者可能檢測出MOG-IgG 抗體。MOG 是一種次要的髓磷脂抗原，僅構成中樞神經(jīng)系統(tǒng)中髓磷脂蛋白的0.05%[10]。然而，多項指標提示人MOG 抗體可在體內(nèi)外誘導細胞毒性[11，12]，從NMO 患者獲得的MOG 抗體注射到小鼠大腦中會直接損傷髓磷脂，其損傷方式與AQP4 抗體明顯不同，且是可逆的[13]。在臨床表現(xiàn)上，MOG-IgG 陽性與AQP4-IgG 陽性患者相比也存在差異，本研究證實了MOG-IgG 陽性患者發(fā)病年齡更早，視神經(jīng)炎發(fā)病率高于AQP4-IgG 陽性組，而AQP4-IgG 陽性組頭部MR 典型病灶數(shù)及合并自身免疫疾病要多于MOG-lgG 陽性組，提示MOG-IgG 可能作為AQP4-IgG 陰性組新的生物標志物，對疾病的診斷、治療和預后具有指導意義。

影像學表現(xiàn)對NMOSD 診斷至關重要，典型NMOSD 頭部MRI 表現(xiàn)為病灶多分布于腦室旁沿室管膜周圍分布的AQP4 高表達區(qū)域，少數(shù)表現(xiàn)為位于側腦室旁類似于MS 樣的不典型病灶[3]。本Meta分析顯示AQP4-IgG 陽性的NMOSD 組頭部MR 存在典型的病灶數(shù)目多于MOG-IgG 組。此外，脊髓MR 病灶兩者也存在差異，本研究中納入文獻多數(shù)未區(qū)分，故未做Meta 分析。但有研究表明[14]，MOGIgG 陽性患者中約65.9% MRI 可見脊髓損害，其中超過70%患者顯示病灶超過3 個椎體節(jié)段，稱之為長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）；但在不足30%患者MRI 顯示病灶小于3 個節(jié)段，即非長節(jié)段橫慣性脊髓炎（nonlongitudinally extensive transverse myelitis，NETM），不連續(xù)的NETM 病灶可能特征性的存在于MOGIgG 陽性患者中，且病灶常累及下胸脊髓和圓錐，而不累及頸段[15，16]，有助于與AQP4-IgG 陽性NMOSD進行鑒別。約70%患者表現(xiàn)為病灶處脊髓腫脹和強化[17]。頸段和胸段病灶最多見，但也可累及脊髓下段，脊髓圓錐受累是該病的特征性表現(xiàn)之一[1]。

本研究發(fā)現(xiàn)，MOG-IgG 陽性患者視神經(jīng)炎發(fā)病高于AQP4-IgG 陽性患者，可能由于視神經(jīng)區(qū)MOG高表達所致[4]。磁共振掃描可顯示廣泛的視神經(jīng)病變，伴腫脹及累及眶內(nèi)節(jié)段，增強有強化，可累及視神經(jīng)全長的一半，可見雙側視神經(jīng)受損，部分累及視交叉，而MOG 抗體與AQP4 抗體NMOSD 不同的是，病變常位于視交叉前方，且視神經(jīng)病變和視神經(jīng)周圍的脂肪組織均有增強影象。盡管在急性期視力下降明顯，但MOG 抗體患者的視神經(jīng)炎多數(shù)預后較好，只有10%～20%的患者留下了永久性的視力缺陷[18]。

綜上所述，MOG-IgG 陽性NMOSD 患者與AQP4-IgG 陽性患者在發(fā)病年齡、臨床和影像學表現(xiàn)及合并自身免疫疾病上存在一定差異，MOG-IgG 可能作為AQP4-IgG 陰性組新的生物標志物，臨床上懷疑AQP4-IgG 陰性的NMOSD 患者，應完善MOGIgG 及MRI 檢查，可能有助于早期診斷及治療。