馮曉麗 任曉峰

1.昆明醫(yī)科大學(xué) 云南 昆明 650500

2.中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物模型與人類(lèi)疾病機(jī)理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室&中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所 云南 昆明 650223

3.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)昆明生命科學(xué)學(xué)院 云南 昆明 650204

導(dǎo)言

應(yīng)激反應(yīng)是所有生物對(duì)緊張性事件的適應(yīng)性反應(yīng)，指機(jī)體在不良的外界環(huán)境因素(各種應(yīng)激源)的應(yīng)激下引起下丘腦、垂體和腎上腺皮質(zhì)的非特異性神經(jīng)、體液反應(yīng)，使機(jī)體得以克服刺激的危害性，適應(yīng)環(huán)境和維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡[1]。應(yīng)激反應(yīng)最主要的內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化是HPA軸的激活[2]。

HPA軸是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的簡(jiǎn)稱(chēng)。下丘腦位于丘腦下方，緊靠第三腦室壁，每側(cè)下丘腦分3個(gè)區(qū):外側(cè)區(qū)、內(nèi)側(cè)區(qū)和室周區(qū)。HPA軸中的“下丘腦”實(shí)際上特指下丘腦室周區(qū)的小細(xì)胞性神經(jīng)分泌細(xì)胞。垂體位于腦基底部的下方，分為前葉和后葉。HPA軸中的“垂體”特指垂體前葉，即腺垂體，它的細(xì)胞合成和分泌多種激素，調(diào)節(jié)全身其他腺體的分泌。腎上腺位于腎臟的正上方，由外殼的腎上腺皮質(zhì)和中心的腎上腺髓質(zhì)組成[3]。

下丘腦室周區(qū)的小細(xì)胞性神經(jīng)分泌細(xì)胞控制垂體前葉，它們的軸突不延伸到垂體前葉，而是通過(guò)門(mén)脈循環(huán)與垂體前葉聯(lián)系。下丘腦-垂體門(mén)脈循環(huán)是位于第三腦室底部的毛細(xì)血管網(wǎng)，這些小血管向下延伸，在垂體前葉形成分支[4]。

下文分別介紹了機(jī)體在正常應(yīng)激狀態(tài)下和慢性應(yīng)激(或抑郁)狀態(tài)下HPA軸的分泌特點(diǎn)、下丘腦室旁核對(duì)HPA軸的激活，海馬和杏仁核對(duì)HPA軸活動(dòng)的控制、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)對(duì)HPA軸活動(dòng)的調(diào)節(jié)。

1 應(yīng)激狀態(tài)下HPA軸的分泌特點(diǎn)

當(dāng)機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，下丘腦室旁核相關(guān)神經(jīng)元分泌CRH和血管升壓素增多，二者協(xié)同分泌。這兩種激素進(jìn)入門(mén)脈循環(huán)，并經(jīng)血流向下運(yùn)輸，直到與垂體前葉細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合。這些受體激活后，使垂體細(xì)胞分泌ACTH。ACTH通過(guò)血液循環(huán)被運(yùn)送到腎上腺皮質(zhì)，與相應(yīng)受體結(jié)合，激活受體，促使皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的分泌，包括糖皮質(zhì)激素，主要是皮質(zhì)醇，鹽皮質(zhì)激素和少量性激素[4]。

糖皮質(zhì)激素對(duì)于機(jī)體物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)有重要作用，可以提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，在應(yīng)激過(guò)程中參與提高機(jī)體耐受性。在下丘腦和垂體神經(jīng)元及其他腦區(qū)廣泛存在糖皮質(zhì)激素的受體，在正常機(jī)體中，糖皮質(zhì)激素大量分泌后，可通過(guò)血液的運(yùn)輸與這些受體結(jié)合，啟動(dòng)HPA軸本身的負(fù)反饋抑制，從而減少CRH的分泌，最終使糖皮質(zhì)激素的濃度維持在一穩(wěn)定水平。同時(shí)，ACTH的受體也存在于下丘腦CRH神經(jīng)元上，起負(fù)反饋的作用，抑制CRH的過(guò)量分泌[3，4]。

在長(zhǎng)期慢性應(yīng)激的情況下，下丘腦持續(xù)處于激活狀態(tài)，使得CRH過(guò)量分泌，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平異常增高[5]，地塞米松抑制不能(地塞米松是一種人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素，給正常個(gè)體注射地塞米松，會(huì)引發(fā)負(fù)反饋抑制作用，從而抑制HPA軸的分泌，但在抑郁患者當(dāng)中這種負(fù)反饋機(jī)制受損，不能正常完成上述負(fù)反饋抑制)[6]，后者說(shuō)明經(jīng)受長(zhǎng)期應(yīng)激的個(gè)體不能正常完成上述負(fù)反饋抑制。事實(shí)上，導(dǎo)致HPA軸過(guò)度活躍的因素常常來(lái)自生活中持續(xù)存在的應(yīng)激，進(jìn)而使得腎上腺把過(guò)多的皮質(zhì)醇釋放到血液中。

圖1 HPA軸的分泌反應(yīng)過(guò)程

2 下丘腦室旁核與HPA軸的激活

下丘腦的室旁核(PVN)是HPA軸活動(dòng)的直接控制部位，下丘腦神經(jīng)元可接受中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)其他部位傳來(lái)的神經(jīng)信息，其神經(jīng)分泌細(xì)胞分泌CRH控制ACTH的釋放，室旁核的其它細(xì)胞調(diào)控自主神經(jīng)系統(tǒng)。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)注射CRH可以引發(fā)明顯的應(yīng)激反應(yīng)和抑郁癥的典型癥狀，動(dòng)物出現(xiàn)睡眠障礙、食欲下降和性行為減少[4]。有研究表明，通過(guò)腰椎穿刺發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人腦脊液中CRH的含量高于其他精神病患者和正常人。如此一來(lái)，CRH就被認(rèn)為是抑郁癥及其主要行為反應(yīng)的內(nèi)分泌病理基礎(chǔ)[5]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床證據(jù)都表明，早期的不利經(jīng)驗(yàn)與成年期發(fā)生抑郁的比例之間有相關(guān)性[7，8]，母愛(ài)剝奪或早期不利經(jīng)歷都和腦內(nèi)CRH神經(jīng)元的持續(xù)的過(guò)度活動(dòng)相關(guān)[3]，所以Charles Nemeroff提出，CRH神經(jīng)元持久的過(guò)度活動(dòng)可能是早期不利經(jīng)驗(yàn)容易導(dǎo)致成年發(fā)生抑郁的機(jī)制之一。他的研究小組還致力于研究一些新舊抗抑郁藥物的作用，除了確定這些藥物對(duì)單胺能神經(jīng)元的作用之外，還要進(jìn)一步確定它們的作用機(jī)制是否在于降低了CRH的分泌[3]。

同時(shí)，將抗抑郁藥研究的焦點(diǎn)集中于CRH受體拮抗劑有著廣泛的應(yīng)用前景[5]。因?yàn)檫@類(lèi)藥物與CRH競(jìng)爭(zhēng)垂體ACTH細(xì)胞表面的CRH受體，最終使HPA軸的糖皮質(zhì)激素分泌水平降低，起到抗抑郁的效果。

3 海馬、杏仁核對(duì)HPA軸活動(dòng)的控制

(1)海馬對(duì)HPA軸活動(dòng)的控制。海馬是HPA軸活動(dòng)調(diào)節(jié)的高位中樞，在正常機(jī)體中，海馬對(duì)HPA軸活動(dòng)存在抑制性效應(yīng)。興奮海馬引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如大鼠或者人的HPA軸活動(dòng)降低；損害海馬則使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如大鼠和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)糖皮質(zhì)激素分泌增加，并使PVN小細(xì)胞神經(jīng)元表達(dá)CRH和AVPmRNA增加。這表明海馬對(duì)HPA軸的活動(dòng)有抑制影響，這種影響可能通過(guò)調(diào)節(jié)PVN的活動(dòng)而產(chǎn)生[9]。

相對(duì)于其他應(yīng)激相關(guān)腦區(qū)，糖皮質(zhì)激素受體在海馬的分布密度最大[6，9]，在正常應(yīng)激反應(yīng)當(dāng)中產(chǎn)生的大量糖皮質(zhì)激素可以與之結(jié)合，激活受體，使海馬對(duì)下丘腦室旁核神經(jīng)元的抑制性輸出起作用，從而減少ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌[10]。

在抑郁個(gè)體中，海馬的糖皮質(zhì)激素受體功能存在缺陷。抑郁患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平過(guò)高，引起海馬區(qū)域中含糖皮質(zhì)激素受體的細(xì)胞數(shù)量減少，從而減低糖皮質(zhì)激素與海馬區(qū)域的相應(yīng)受體的結(jié)合水平，使在海馬水平的負(fù)反饋?zhàn)饔卯a(chǎn)生紊亂。

Carmine M.Pariante等研究者從抗抑郁藥物的角度出發(fā)，著手研究糖皮質(zhì)激素受體系統(tǒng)的變化對(duì)轉(zhuǎn)基因抑郁小鼠(小鼠糖皮質(zhì)激素受體功能缺陷)的影響，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有內(nèi)源性的類(lèi)固醇的情況下，抗抑郁藥物可以誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)地塞米松誘導(dǎo)的受體轉(zhuǎn)移，但是并未影響糖皮質(zhì)激素受體蛋白質(zhì)的表達(dá)[11]。另外，PW Gold和GP Chrousos的研究表明，抑郁病人的垂體水平的糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋是正常的[12]，同時(shí)又鑒于抗抑郁劑能產(chǎn)生上述效應(yīng)的時(shí)間與其糾正HPA系統(tǒng)活動(dòng)的作用時(shí)間相一致[6，13]，所以將海馬區(qū)的糖皮質(zhì)激素受體作為抗抑郁藥的作用靶點(diǎn)具有一定的可行性[14]。

(2)杏仁核對(duì)HPA軸活動(dòng)的控制。杏仁核是機(jī)體重要的情緒調(diào)控系統(tǒng)。在機(jī)體內(nèi)，感覺(jué)信息進(jìn)入杏仁核的基底外側(cè)部，在那里進(jìn)行處理和中繼后，傳送至杏仁核其他部位的神經(jīng)元。與海馬的作用不同，杏仁核對(duì)HPA軸的活動(dòng)起興奮性作用，Mason在非靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的研究證實(shí)了電刺激杏仁核激活HPA軸的活動(dòng)[9]。

設(shè)計(jì)更為精細(xì)的動(dòng)物研究表明，主要是CEA(中央核，為自主神經(jīng)運(yùn)動(dòng)區(qū))、MEA(內(nèi)側(cè)核，為自主神經(jīng)運(yùn)動(dòng)區(qū))和COA(嗅皮質(zhì)，屬于嗅系統(tǒng))參與激活HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)[9]。同時(shí)，杏仁核還可以激活腦干的去甲腎上腺素能核團(tuán)(通過(guò)CRH激活腦干藍(lán)斑系統(tǒng)，沖動(dòng)經(jīng)過(guò)延髓傳遞到脊髓的交感神經(jīng)節(jié)前纖維，命令腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺，此即腎上腺髓質(zhì)的應(yīng)激反應(yīng))，間接調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。

在正常的應(yīng)激反應(yīng)中，杏仁核分泌的CRH可以通過(guò)血液循環(huán)被運(yùn)輸?shù)酱贵w，促使后者分泌ACTH，然后與腎上腺皮質(zhì)的特異受體結(jié)合，釋放皮質(zhì)激素。

而在人類(lèi)抑郁患者觀察到左側(cè)杏仁核代謝的活躍程度增高，并且抑郁程度越嚴(yán)重，腦脊液皮質(zhì)醇濃度越高，左側(cè)杏仁核代謝水平越高?？挂钟羲巹t能降低這種病理性代謝活躍程度[10]。以上這些都說(shuō)明杏仁核對(duì)患者腦內(nèi)皮質(zhì)醇的增多起促進(jìn)作用，而后者同樣可以增強(qiáng)杏仁核的活動(dòng)性。Shepard通過(guò)給正常大鼠注射皮質(zhì)酮，使其杏仁體中央核(除了下丘腦室旁核，腦內(nèi)另一生產(chǎn)CRH的主要區(qū)域)的CRHmRNA水平上升[15]。

事實(shí)上，海馬和杏仁核沒(méi)有纖維直接投射到下丘腦室旁核神經(jīng)元，它們對(duì)HPA軸活動(dòng)的控制都可能是通過(guò)下丘腦的局部GABA能神經(jīng)元回路而發(fā)揮作用的[16]。

圖2 杏仁核與海馬區(qū)對(duì)HPA軸活動(dòng)的控制(紅色表示興奮性連接，黑色表示抑制性連接)

4 內(nèi)側(cè)前額葉與HPA軸活動(dòng)的關(guān)系

大腦前額葉皮層與認(rèn)知功能關(guān)系密切，該皮層分為眶部、背部、內(nèi)側(cè)部和外側(cè)部。內(nèi)側(cè)前額葉的功能涉及機(jī)體控制干擾，抑制與任務(wù)無(wú)關(guān)的表征。其背側(cè)區(qū)與各種運(yùn)動(dòng)行為相關(guān)，其腹側(cè)區(qū)與應(yīng)激情緒及行為反應(yīng)相關(guān)[17，18]。前額葉對(duì)杏仁核、HPA軸和腦干藍(lán)斑系統(tǒng)有抑制性下行投射[10]。

在大鼠正常的應(yīng)激反應(yīng)當(dāng)中，內(nèi)側(cè)前額葉作為皮質(zhì)醇負(fù)反饋?zhàn)饔玫陌悬c(diǎn)，通過(guò)與此區(qū)域高密度的皮質(zhì)激素受體相互作用，能有效抑制HPA軸的過(guò)度分泌[19]。動(dòng)物研究表明，毀損大鼠右半球的內(nèi)側(cè)前額葉腹側(cè)區(qū)，可以明顯激活HPA軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，電刺激前額葉可顯著改變血漿皮質(zhì)激素的濃度，說(shuō)明上述負(fù)反饋的作用。

通過(guò)功能核磁共振技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)抑郁患者的大腦左半球內(nèi)側(cè)前額葉容量減少，新陳代謝速率降低。這些都說(shuō)明大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層在應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控及抑郁發(fā)病可能機(jī)制研究方面的重要性。

值得一提的是，Meaney在一項(xiàng)發(fā)育學(xué)研究當(dāng)中，對(duì)大鼠進(jìn)行出生后操作:從大鼠一出生起，到出生后21天止，每天將它們與母親分離15-20分鐘。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些大鼠成年后前額葉的糖皮質(zhì)激素受體密度顯著增加，這意味著前額葉對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性增加，在額葉水平的皮質(zhì)激素負(fù)反饋?zhàn)兊酶佑行?，從而抑制皮質(zhì)激素的過(guò)量分泌[18]。

這和我們的經(jīng)驗(yàn)不符，可以看出，上述實(shí)驗(yàn)范式正是經(jīng)典的早期生活應(yīng)激模型的建模方法，如果建模成功，一般可以在模型動(dòng)物身上觀察到過(guò)高的HPA軸應(yīng)激反應(yīng)。這可能與前額葉對(duì)應(yīng)激源的獨(dú)特反應(yīng)有關(guān)，Diane Diorio等的研究表明，大鼠前額葉對(duì)不同種類(lèi)的應(yīng)激源(乙醚刺激和束縛應(yīng)激)反應(yīng)性有顯著不同:同樣是內(nèi)側(cè)前額葉毀損或在前額葉注射皮質(zhì)激素的大鼠，對(duì)于暴露在束縛應(yīng)激當(dāng)中的個(gè)體，其ACTH和皮質(zhì)激素的分泌反應(yīng)增強(qiáng)；而經(jīng)受乙醚應(yīng)激的個(gè)體則不出現(xiàn)此現(xiàn)象[19]，所以單單通過(guò)判斷前額葉水平的皮質(zhì)激素負(fù)反饋活動(dòng)是否正常并不可靠，這大概也是在涉及到增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素受體功能的抗抑郁藥物時(shí)，許多研究只考慮海馬區(qū)的相關(guān)變化，而不參考內(nèi)側(cè)前額葉區(qū)域受體變化的原因之一吧。

5 小結(jié)

事實(shí)上，涉及到控制及調(diào)節(jié)HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的腦區(qū)有多個(gè)，其中最常被提及的是下丘腦室旁核(HPA軸的直接激活部位)、海馬(HPA軸的高位調(diào)節(jié)中樞)及杏仁核(應(yīng)激反應(yīng)執(zhí)行部位，同時(shí)其他腦區(qū)對(duì)HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用亦不容忽視。

許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)HPA軸功能異常與抑郁癥有關(guān)，因此最近有學(xué)者提出，HPA軸可能部分參與抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展。所以清楚了解正常狀態(tài)下HPA軸的活動(dòng)特點(diǎn)及其調(diào)控以及抑郁狀態(tài)下相關(guān)調(diào)控發(fā)生的變化對(duì)探索抑郁癥的發(fā)病機(jī)理意義重大。