孫偉，何燕超，張山，李梁，陶應敏，王燕慧，謝娟

1.復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院老年科，上海200240；2.復旦大學社區(qū)健康研究中心（籌），上海200240；3.復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院呼吸危重癥醫(yī)學科（PCCM），上海200240

膿毒癥是由微生物感染引起的宿主反應失調而導致危及生命的器官功能障礙，其病理生理機制是全身炎癥反應綜合征(SIRS)[1]。膿毒癥病死率很高，是重癥監(jiān)護室最常見的非心源性死因[2]。2016年膿毒癥3.0 定義與診斷標準被提出，它強調對于生命器官功能的指標評估[3]，但在老年患者中可能導致膿毒癥診斷滯后，需要一些相對敏感的生物標記物作為參考。血清降鈣素原（PCT）已被應用于臨床評估感染性疾病的診斷，它比其他常用炎癥指標如白介素6（IL-6）、C 反應蛋白（CRP）等特異性高，PCT 在膿毒癥診斷的預后評估中已被證明具有一定的參考價值[4-8]。然而，PCT 與老年膿毒癥的相關性，與IL-6、CRP 等炎癥指標診斷價值的比較，以及如何合理運用PCT 與危重癥患者嚴重程度評分評估老年膿毒癥預后，還值得探討。因此，本研究擬評估PCT 與老年膿毒癥的相關性，比較其與IL-6、CRP 的敏感性和特異性差異，并進一步探討PCT 結合急性生理學與慢性健康狀況評分（APACHE-II）、簡化急性生理評分(SAPS-Ⅱ) 評估膿毒癥預后的價值。

1 資料和方法

1.1 入選標準 回顧2018年1月—2020年10月期間入住復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院老年醫(yī)學科和呼吸危重癥醫(yī)學科患者的臨床資料，對年齡≥65 歲并診斷為感染性疾病的病例進行篩選，將符合2016 膿毒癥3.0 最新定義[1]的病例納入膿毒癥組，將不符合診斷標準但明確為感染性疾病的患者納入非膿毒癥組。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，并獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 排除標準 （1）晚期腫瘤患者；（2）近3 個月內(nèi)有重大創(chuàng)傷、手術；（3）急性心肌梗死，合并嚴重慢性病（肝硬化失代償、慢性腎臟病終末期、慢性心力衰竭失代償、慢性呼吸衰竭需長期呼吸機輔助通氣者）；（4）中途放棄治療者；臨床資料不完整者；（5）入院24 h 內(nèi)死亡者。滿足以上任意一條即排除。

1.3 觀察指標及檢測方法 收集患者性別、年齡、原發(fā)感染部位等一般資料；入院24 h 內(nèi)測定PCT、IL-6、CRP，膿毒癥患者加測乳酸；對膿毒癥患者以24 h 內(nèi)臨床指標最差值進行APACHE II 和SAPSⅡ評分；患者入院后需按指南要求接受膿毒癥規(guī)范治療，并記錄患者住院30 d 預后。

1.4 研究方法（1）將納入病例分為膿毒癥組和非膿毒癥組，比較2 組間PCT、IL-6、CRP 的差異，并應用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）分析它們在膿毒癥診斷中的價值；（2）將納入膿毒癥患者分為休克組和非休克組，膿毒癥休克患者需符合膿毒癥3.0 最新定義，比較兩組間PCT、IL-6、CRP 及APACHE II 評分、SAPS-Ⅱ評分的差異，并應用ROC 曲線分析它們評估膿毒癥休克的價值；（3）將納入膿毒癥組患者按30 d 預后分為存活組和死亡組，比較2 組間PCT、IL-6、CRP 及APACHE II 評分、SAPSⅡ評分的差異，并應用ROC 曲線分析它們評估膿毒癥預后的價值。1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位間距表示，2 組比較采用獨立樣本檢驗和非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；診斷的評價和比較采用ROC曲線。<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究納入膿毒癥組患者117 例，其中男性61 例，女性56 例，年齡65～101 歲，平均（81.7±7.2）歲。根據(jù)膿毒癥3.0 定義，將其分為膿毒癥非休克組和膿毒癥休克組，其中膿毒癥非休克組77例，男性38 例，女性39 例，年齡65～101 歲，平均（81.1±6.7）歲，死亡26 例（33.8%），膿毒癥休克組40 例，男性23 例，女性17 例，年齡66～100 歲，平均（80.8±6.3）歲，死亡30 例（75%），膿毒癥休克組死亡率高于膿毒癥非休克組，差異有統(tǒng)計學意義（<0.001）。非膿毒癥組有58 例，其中男性26 例，女性32 例，年齡65～96 歲，平均（78.8±9.8）歲，非膿毒癥組無休克和死亡病例。

2.2 PCT、IL-6、CRP 在膿毒癥組與非膿毒癥組的差異及它們對感染后發(fā)生膿毒癥的評估價值 毒癥組PCT、IL-6、CRP 均大于非膿毒癥組，差異均有統(tǒng)計學意義（均<0.001）。PCT、IL-6、CRP 等評價感染后膿毒癥風險均有價值（AUC>0.5），其中PCT 與C RP 的AUC 值較大，均為0.839。見表1、表3和圖1。2.3 PCT、IL-6、CRP、乳酸、APACHE-II 評分、SAPSII 評分對膿毒癥組患者發(fā)生膿毒癥休克風險的評估價值 膿毒癥休克組的乳酸、APACHE-II 評分、SAPSII 評分均大于膿毒癥非休克組，差異有統(tǒng)計學意義（均<0.001），膿毒癥休克組PCT、IL-6、CRP 中位數(shù)值大于膿毒癥非休克組，但差異無統(tǒng)計學意義（均>0.05）。見表2。

圖1 PCT、IL-6、CRP 預測感染患者發(fā)生膿毒癥的ROC 曲線

表1 膿毒癥與非膿毒癥患者的一般資料與臨床指標比較

表2 膿毒癥非休克與膿毒癥休克患者一般資料及臨床指標比較

表3 PCT、IL-6、CRP 對感染患者膿毒癥診斷的評估價值

PCT、IL-6、CRP、乳酸、APACHE-II 評分、SAPSII 評分等評價膿毒癥組患者發(fā)生休克風險均有價值（AUC>0.5），其中SAPSII 評分的AUC 值最高，為0.919，PCT 的AUC 值為0.737。見表4和圖2。

圖2 PCT、IL-6、CRP 與APACHEⅡ、SAPSⅡ預測膿毒癥休克

表4 PCT、IL-6、CRP、乳酸、APACHEⅡ、SAPSⅡ對膿毒癥休克的評估價值

2.4 PCT、IL-6、CRP、乳酸、APACHEII 評分、SAPSII評分對膿毒癥組患者發(fā)生死亡風險的評估價值 將膿毒癥組患者分為存活和死亡2 組，其中存活組61 例，男性31 例，女性30 例，年齡65～101 歲，平均（79.7±6.8）歲；死亡組56 例，男性30 例，女性26例，年齡66～96 歲，平均（82.4±5.9）歲。死亡組年齡高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義（<0.05）。死亡組的PCT、APACHEII 評分、SAPSII 評分均大于存活組，差異有統(tǒng)計學意義（<0.05），死亡組IL-6、CRP、乳酸中位數(shù)值大于存活組，但差異無統(tǒng)計學意義（均>0.05）。見表5。

表5 膿毒癥存活與膿毒癥死亡患者一般資料及臨床指標比較

PCT、IL-6、CRP、乳酸、APACHE-II 評分、SAPSII 評分等評價膿毒癥患者死亡風險均有價值（AUC>0.5），其中SAPS-II 評分的AUC 值最高，為0.94，PCT 的AUC 值為0.602，PCT 聯(lián)合SAPS-Ⅱ評分的AUC 則進一步升高，達0.958。見表6和圖3。

圖3 PCT、IL-6、CRP 與APACHEⅡ、SAPSⅡ預測膿毒癥死亡的ROC 曲線

表6 PCT、IL-6、CRP 與APACHEⅡ、SAPSⅡ對膿毒癥死亡的評估價值

3 討論

PCT 是感染性疾病研究最為廣泛的標記物，當機體感染后會出現(xiàn)千倍的升高，PCT 對多數(shù)真菌和細菌感染敏感性高，對病毒感染不敏感，并且老年患者PCT 基礎水平表達偏高。CRP 對于炎癥反應敏感性高、特異性低，同時CRP 還受多重外界因素的干擾。IL-6 作為炎癥標記物被證明可反應膿毒癥的嚴重程度，當機體感染病原體后，IL-6 與SIRS 嚴重程度成正相關，但其在自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤中亦可顯著升高[8,14-15]。因此，PCT 可能是老年感染性疾病患者發(fā)生膿毒癥的重要評價因子。本研究結果顯示，在老年感染患者中，PCT、CRP、IL-6 等均可作為老年膿毒癥的預測因子，PCT 和CRP 的AUC 值較IL-6 高，但CRP 受多重非感染因素影響。本研究PCT 預測膿毒癥的敏感度為82.4%，特異度為78.0%，說明PCT 對老年膿毒癥診斷具有較高的敏感性和特異性。

進一步的膿毒癥預后分析結果顯示，膿毒癥休克組PCT、CRP、IL-6 中位數(shù)值均高于非休克組，但無統(tǒng)計學差異。ROC 曲線結果顯示PCT 對于膿毒癥休克預測價值優(yōu)于CRP、IL-6，并且AUC 值接近陽性參照指標乳酸的水平。膿毒癥死亡組PCT、CRP、IL-6中位數(shù)值均高于存活組，僅PCT 有統(tǒng)計學差異。ROC曲線結果顯示IL-6 的AUC 值最高，PCT 次之，CRP最低，但IL-6 的特異性低于50%。綜合來看，PCT 對于膿毒癥死亡的預測價值依然好于CRP、IL-6。

相關研究結果顯示，PCT 較白細胞計數(shù)、CRP、血沉預測膿毒癥敏感性更高[16]，PCT 較CRP 能更好地預測膿毒癥患者的預后[17-18]。然而，PCT 并非只在感染中升高，Suprin E 等[19]研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥SIRS 與非膿毒癥SIRS 的PCT、CRP 值無統(tǒng)計學差異。本研究未發(fā)現(xiàn)類似結果，只是發(fā)現(xiàn)PCT 在膿毒癥組和膿毒癥休克組未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異，PCT 在老年感染性疾病患者膿毒癥診斷AUC 為0.837，而PCT 在膿毒癥休克和死亡預測AUC 僅分別為0.737 和0.602。因此，PCT對于老年膿毒癥診斷效果較好而對于預后的預測較差，單獨使用PCT 仍有其局限性。

APACHE-II 評分是我國ICU 最常用的危重患者預后評價指標，SAPS-II 評分只有17 個變量，相對APACHE-II 更簡單，易操作[20]。肖軍等[21]比較2 種評分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)它們對于危重患者的預測能力和分層預測精度均較好，但SAPS-II 評分更好一些。Amina Godinjak 等[22]研究結果亦發(fā)現(xiàn)2 種評分在膿毒癥休克和死亡風險評價中均有很好的預測能力，但兩者之間無優(yōu)劣之分。本研究結果發(fā)現(xiàn)APACHEII 和SAPSII 評分對于老年膿毒癥休克和死亡的風險預測能力均較好（AUC>0.8），SAPS-II 評分的AUC 值更高，并且PCT 聯(lián)合SAPS-II 評分能進一步提高其預后預測能力。因此，SAPSI-II 評分在老年膿毒癥患者預后中的預測效果更好。

本研究結果亦有一定的局限性，膿毒癥死亡組的年齡與存活組有統(tǒng)計學差異，這與老年患者年齡標準誤較小有關。另外，PCT 在膿毒癥非休克組和膿毒癥休克組未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異，本研究亦未針對不同感染部位進行亞組分析，這需要進一步開展多中心、大樣本的研究或薈萃分析。

綜上所述，膿毒癥3.0 對于老年患者診斷具有一定的滯后性，PCT 是老年感染患者膿毒癥診斷的重要參考指標，SAPS-II 評分對老年膿毒癥預后的預測能力要優(yōu)于APACHE-II，PCT 結合SAPS-II 評分更有利于對老年膿毒癥的預后評估。