楊帆，劉文罡，范園，潘雪琳，陳潔，孫家瑜

乳腺癌是嚴(yán)重威脅全球女性健康的惡性腫瘤，在女性癌癥中的致死率居第三位，僅次于肺癌和結(jié)直腸癌[1]。浸潤性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)是乳腺癌中最常見的組織學(xué)類型，約占所有乳腺癌的80%[2]。其組織學(xué)分級(jí)是制訂治療方案的重要參考，在很大程度上影響患者的預(yù)后。乳腺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病理活檢，但它為有創(chuàng)性且不能對(duì)乳腺腫瘤的整體分化程度進(jìn)行評(píng)估，具有一定的局限性。MRI在乳腺癌的診斷中具有重要價(jià)值，但檢查時(shí)間長、要求患者配合度高，且對(duì)乳腺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的顯示較困難。PET-CT和PET-MRI能很好地顯示乳腺腫瘤及轉(zhuǎn)移灶，但價(jià)格昂貴且設(shè)備的普及率較低。

雙能量CT(dual-energy CT,DECT)通過兩套球管高、低電壓(80和140 kVp)的瞬時(shí)切換，獲取雙能量成像數(shù)據(jù)。在常規(guī)CT高時(shí)間和空間分辨率的基礎(chǔ)上，增加了能量成像和物質(zhì)分析，可提供除常規(guī)CT值之外的單能量圖像、能譜曲線、基物質(zhì)圖像及有效原子序數(shù)等信息。能譜CT已廣泛應(yīng)用于腫瘤的相關(guān)研究，為臨床診斷及治療提供幫助[3-5]，但在乳腺癌方面的相關(guān)研究較少。本研究通過比較不同分化程度的浸潤性乳腺癌雙能量雙期增強(qiáng)CT定量參數(shù)(碘圖中碘濃度、相對(duì)碘濃度及能譜曲線的斜率)的差異及分析其與浸潤性導(dǎo)管癌組織學(xué)分級(jí)的相關(guān)性，旨在探討雙能量CT定量參數(shù)在乳腺癌術(shù)前分級(jí)中的應(yīng)用價(jià)值。

材料與方法

1.研究對(duì)象

本研究經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020年審177號(hào))，所有患者簽署了知情同意書。搜集2019年7月-2020年3月在我院行雙能量CT胸部雙期(動(dòng)脈期及靜脈期)增強(qiáng)檢查以排除肺內(nèi)及縱膈、腋窩淋巴轉(zhuǎn)移的142例乳腺癌患者的病例資料[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①CT檢查前無胸部放療史或乳腺手術(shù)史；②經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)病理證實(shí)的浸潤性導(dǎo)管癌且有組織學(xué)分級(jí)；③檢查后兩周內(nèi)行穿刺活檢或手術(shù)病理活檢；④腫塊為單發(fā)病變的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理分型為其它類型乳腺癌的患者，如粘液癌、浸潤性小葉癌等；②CT檢查前新輔助治療患者；③圖像偽影多，影響病灶觀察。

最終將符合條件的52例患者納入研究，均為女性，年齡21～84歲，平均(56.05±13.03)歲。乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)是以腺管形成的比例、細(xì)胞核的多形性以及核分類象計(jì)數(shù)為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定，根據(jù)Nottingham組織學(xué)分級(jí)方法將浸潤性導(dǎo)管癌分為3級(jí)，I級(jí)為低度惡性，Ⅱ級(jí)為中度惡性，Ⅲ級(jí)為高度惡性[7]。本研究中組織學(xué)分級(jí)為Ⅱ級(jí)者31例，Ⅲ級(jí)者21例。

2.檢查方法

使用Siemens Somatom Definition Flash二代雙源CT機(jī)?；颊呷☆^先進(jìn)、仰臥位，掃描范圍自肺尖至肺底。動(dòng)脈期和靜脈期增強(qiáng)掃描均采用雙能量掃描方式。掃描參數(shù)：80/140 kV，高、低管電壓融合系數(shù)0.3，89 mAs，CARE Dose 4D模式，準(zhǔn)直器寬度64×0.6 mm，矩陣512×512，螺距0.55，0.28 s/r。對(duì)比劑為碘克沙醇(320 mg I/mL)，劑量1.5 mL/kg，注射流率2.2～2.5 mL/s，采用對(duì)比劑團(tuán)注跟蹤技術(shù)，監(jiān)測ROI置于主支氣管分叉水平的胸主動(dòng)脈內(nèi)，達(dá)到閾值100 HU后延遲5 s啟動(dòng)動(dòng)脈期掃描，動(dòng)脈期后延遲25 s進(jìn)行靜脈期掃描。掃描完成后采用層厚1.0 mm、層距1.0 mm、迭代重建3級(jí)算法對(duì)雙期圖像分別進(jìn)行重建。

圖1 患者，女，46歲，浸潤性乳腺癌(組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí))。a)靜脈期偽彩碘圖，在病灶和主動(dòng)脈管腔內(nèi)勾畫ROI；b)在同一層面的靜脈期增強(qiáng)圖像上測量病灶(箭)及主動(dòng)脈的碘濃度。 圖2 浸潤性乳腺癌Ⅲ級(jí)。a)動(dòng)脈期增強(qiáng)圖像，顯示左乳外上象限內(nèi)有一明顯強(qiáng)化的結(jié)節(jié)影(箭)，大小約1.8cm×1.2cm；b)動(dòng)脈期病灶的能譜曲線圖，40～70keV時(shí)曲線呈陡直下降趨勢，曲線斜率為5.833。 圖3 浸潤性乳腺癌Ⅱ級(jí)。a)動(dòng)脈期增強(qiáng)圖像，顯示右乳外上象限內(nèi)有一強(qiáng)化結(jié)節(jié)影(箭)，大小約0.9cm×0.6cm；b)動(dòng)脈期病灶的能譜曲線圖，40～70keV時(shí)曲線呈下降趨勢，曲線斜率為1.733。

3.圖像分析

將雙期雙能量CT掃描重建圖像導(dǎo)入Siemens Syngo工作站進(jìn)行圖像后處理。①在虛擬平掃程序中獲得碘圖，選取碘圖中病灶強(qiáng)化最明顯的層面，在病灶強(qiáng)化最顯著的區(qū)域及主動(dòng)脈管腔的中心位置勾畫ROI(圖1)，面積4～10 mm2，避開囊性壞死及脂肪區(qū)域，記錄病灶和主動(dòng)脈的碘濃度(iodine concentration，IC)。②在單能譜程序中獲得病灶的能譜曲線，ROI的設(shè)置與碘圖相同，記錄病灶在40～140 keV不同單能級(jí)時(shí)的CT值。上述定量參數(shù)的測量由同一技師完成，每例患者的圖像測量3次取其平均值。計(jì)算病灶的標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度(standardized iodine concentration，SIC)和能譜曲線斜率(slope of spectral curve，λ)：

(1)

(2)

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料的正態(tài)性檢驗(yàn)采用Kologorov-Smirnov法，滿足正態(tài)分布的資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式進(jìn)行描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。對(duì)定量資料與乳腺癌分化程度的相關(guān)性分析采Spearman秩和檢驗(yàn)[8]。采用ROC曲線評(píng)價(jià)定量資料對(duì)兩種分化程度的鑒別診斷效能。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.不同分化程度IDC定量參數(shù)的比較

在動(dòng)靜脈期雙能CT圖像上兩種組織學(xué)分級(jí)IDC的各項(xiàng)定量參數(shù)測量值及組間比較結(jié)果見表1、圖2。在雙期圖像中Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)IDC之間IC、SIC和λ值的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩種分化程度IDC之間定量參數(shù)值的比較

2.雙能CT定量參數(shù)與分化程度的相關(guān)性

浸潤性乳腺癌在雙期增強(qiáng)圖像上的各項(xiàng)定量參數(shù)與其分化程度的相關(guān)性分析結(jié)果見表2。動(dòng)脈期中病灶的IC和λ值與分化程度之間呈中度正相關(guān)關(guān)系，SIC與分化程度之間呈弱正相關(guān)關(guān)系；靜脈期中病灶的IC、SIC和λ值與其分化程度之間均無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

圖4 動(dòng)脈期各項(xiàng)定量參數(shù)的ROC曲線，其中以λ的ROC曲線下面積最大，為0.794。

表2 IDC各定量參數(shù)與分化程度的相關(guān)性

3.雙能CT定量參數(shù)的診斷效能

動(dòng)脈期圖像上3項(xiàng)定量參數(shù)的鑒別診斷效能指標(biāo)見表3、圖4。其中以λ的ROC曲線下面積(0.794)最大，相應(yīng)的敏感度為81.0%，特異度為67.7%。

表3 動(dòng)脈期定量參數(shù)對(duì)兩種組織學(xué)分級(jí)的鑒別效能指標(biāo)

討 論

DECT可以通過物質(zhì)分離成像、能譜曲線以及單能量成像對(duì)腫瘤進(jìn)行更加精確的定性定量分析[9]。CT增強(qiáng)掃描的原理是通過含碘的對(duì)比劑進(jìn)入血管及病灶，使得病灶顯示更加清楚，增強(qiáng)后的碘濃度受病灶攝取能力及血供等因素的影響。DECT通過物質(zhì)分離得到代表碘分布信息的圖像即碘圖[10]。碘圖能夠反映病灶的組織特性及其對(duì)碘的攝取能力等，較常規(guī)CT增強(qiáng)能更加全面地反映病灶等組織的特性。組織的物質(zhì)組成不同其能譜曲線也不一樣，能譜曲線的斜率能夠區(qū)分不同組織的組成成分[11]。近年來使用雙能量CT定量參數(shù)來評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)、肺結(jié)節(jié)、胃部病灶的良惡性及對(duì)腫瘤的惡性程度進(jìn)行分級(jí)的相關(guān)研究較多[12-16]，而聯(lián)合應(yīng)用碘濃度和能譜曲線斜率來評(píng)估乳腺癌組織學(xué)分級(jí)的研究較少。本研究通過定量分析雙能CT掃描獲得的碘圖及能譜曲線與浸潤性乳腺癌組織學(xué)分級(jí)的關(guān)系，旨在評(píng)估雙能CT定量參數(shù)在乳腺腫瘤惡性程度評(píng)估方面的應(yīng)用價(jià)值。

以往的研究結(jié)果表明，標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度通過消除對(duì)比劑流率、總量、給藥速度及個(gè)體循環(huán)差異等因素的影響，可較準(zhǔn)確地定量分析病灶內(nèi)的碘含量，從而能更加客觀地反映病灶內(nèi)的血供情況[17]。本研究結(jié)果顯示組織學(xué)分化程度為Ⅲ級(jí)的浸潤性導(dǎo)管癌的IC及SIC值均大于分化程度為Ⅱ級(jí)者。筆者推測可能是與惡性程度更高的腫瘤微血管密度和腫瘤新生血管增加更多、以及腫瘤血管對(duì)對(duì)比劑的通透性增加等因素有關(guān)。良性乳腺腫瘤內(nèi)的血管走行多比較自然、均勻且細(xì)，而惡性腫瘤內(nèi)的血管多走行扭曲、粗大且呈放射狀[18]。惡性程度越高，腫瘤生長速度越快，血供更加豐富。動(dòng)脈期時(shí)腫瘤對(duì)碘的吸收處于快速上升期，兩種不同分化的IDC對(duì)于碘的吸收差異大，靜脈期時(shí)不同分化的腫瘤對(duì)碘的吸收均處于相對(duì)飽和狀態(tài)，但由于兩種分化的腫瘤本身對(duì)碘的吸收不同，故不同分化程度的腫瘤在靜脈期時(shí)的IC和SIC值還是存在一定差異。這也能夠很好地解釋為什么本組統(tǒng)計(jì)結(jié)果中動(dòng)脈期的定量參數(shù)與浸潤性乳腺癌的分化程度之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

能譜曲線的差異主要是與病灶本身物質(zhì)不同對(duì)X線的吸收不同，以及病灶中碘對(duì)比劑對(duì)X線的吸收有關(guān)[19]。其中，低keV時(shí)可以將不同組織間的細(xì)微差異加以放大[20]，故本研究中主要對(duì)40～70 keV時(shí)的能譜曲線斜率進(jìn)行測量。本研究結(jié)果顯示，Ⅲ級(jí)乳腺癌在動(dòng)靜脈期時(shí)的能譜曲線斜率高于Ⅱ級(jí)。惡性程度越高，能譜曲線的斜率更加陡直。其原因是惡性程度高的腫瘤本身組成物質(zhì)有一定差異，同時(shí)血供也更加豐富，注射碘對(duì)比劑后對(duì)碘的吸收更多，就增強(qiáng)了不同組織分級(jí)腫瘤之間的差異。本研究中能譜曲線斜率的分析結(jié)果與陳文哲等[21]的研究結(jié)果相似。

本研究中選取碘圖中病灶信號(hào)強(qiáng)度最大的層面于病灶內(nèi)強(qiáng)化最顯著的區(qū)域勾畫ROI，此處代表的是病灶代謝最活躍的區(qū)域，也是碘攝取量最多的區(qū)域。對(duì)浸潤性乳腺癌而言，因生長速度較快，腫瘤中心容易缺血、缺氧而形成液化壞死區(qū)或纖維化瘢痕區(qū)，此處的癌細(xì)胞密度較低且活性弱，故壞死或瘢痕區(qū)域?qū)Φ獾臄z取較少。有MRI研究表明乳腺癌組織邊緣區(qū)的早期強(qiáng)化率要高于中心區(qū)域，而腫瘤中心強(qiáng)化較弱區(qū)域的MVD值相對(duì)較低[22]。故本研究中通過勾畫碘圖中最亮層面及區(qū)域，即測量的是腫瘤內(nèi)強(qiáng)化最顯著的區(qū)域，從而可避免勾畫到囊性壞死及癌細(xì)胞活性較弱的區(qū)域，使得能更獲得更準(zhǔn)確的病灶參數(shù)的測量結(jié)果。

本研究中使用的第二代雙源CT機(jī)配備了能譜純化技術(shù)[23]，且其兩個(gè)球管的電流均可單獨(dú)調(diào)制，使得輻射的利用效率最大化，輻射劑量最小化。另外，其自動(dòng)管電流調(diào)制技術(shù)(CARE Dose 4D)和原始數(shù)據(jù)迭代重建技術(shù)均可致雙能量掃描技術(shù)達(dá)到最大程度以保證圖像質(zhì)量和最優(yōu)輻射劑量。此外，本研究中患者取仰臥位掃描，和乳腺癌術(shù)中體位一致，與MRI檢查中通常采用的俯臥位的體位相比，雙能量CT掃描更接近于手術(shù)體位，減少了圖像和病灶因?yàn)轶w位導(dǎo)致的偏差。美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中推薦將CT作為乳腺癌術(shù)前分期的檢查方法，尤其是在乳腺癌患者有咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀時(shí)，故本研究中選取CT增強(qiáng)以排除肺內(nèi)及淋巴轉(zhuǎn)移的患者符合倫理。

本研究存在的不足之處：納入病例的數(shù)量較少，缺少組織分化程度為I級(jí)的病例，可能存在樣本的選擇偏倚，我們將在今后的研究中進(jìn)一步納入更多的樣本進(jìn)行驗(yàn)證；此外，沒有對(duì)其它雙能量定量參數(shù)如有效原子序數(shù)等進(jìn)行分析。