楊麗紅 王慶義 李 涵 楊蕊珂 張恒源 丁 婧 陳嘉楠 張路明 劉小靜 徐金義

河南省人民醫(yī)院 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州450003

心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一，與缺血性腦卒中、體循環(huán)動(dòng)脈栓塞、心力衰竭、心肌梗死、認(rèn)知功能下降、癡呆和腎功能不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 有 關(guān)［1-2］。 陣 發(fā) 性 房 顫（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而逐步增加，可能與世界范圍內(nèi)預(yù)期壽命的延長(zhǎng)有關(guān)。此外，高血壓、糖尿病、肥胖、代謝綜合征、冠心病、心力衰竭及睡眠呼吸暫停等所有易導(dǎo)致房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素和疾病的發(fā)病率增加，均可能致房顫的發(fā)病率上升［3-4］。射頻導(dǎo)管消融術(shù)（radiofrequency catheter ablation，RFCA）對(duì)藥物難治性陣發(fā)性房顫患者是一種有效且有潛在療效的治療方法，目前RFCA的成功率為70%～80%，但房顫的復(fù)發(fā)率較高［4］。因此，了解影響房顫消融后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素有助于臨床醫(yī)生選擇更好的手術(shù)干預(yù)手段，對(duì)提高手術(shù)成功率和指導(dǎo)臨床工作具有重要意義。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙參與了房顫的發(fā)病機(jī)制［5-7］，然而自主神經(jīng)功能障礙與陣發(fā)性房顫患者行射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究尚不充分。直立傾斜試驗(yàn)（head-up tilt testing，HUTT）是自主神經(jīng)功能障礙的重要診斷工具。本研究目的是通過(guò)HUTT 評(píng)價(jià)自主神經(jīng)功能障礙對(duì)PAF 患者射頻消融術(shù)后臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)納入2016-01—2019-12 在河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科首次成功完成環(huán)肺靜脈射頻消融術(shù)治療的陣發(fā)性房顫患者208 例，其中男106 例，女102 例，年齡（53.28±8.64）歲。術(shù)前所有患者已停用胺碘酮、β受體阻滯劑等抗心律失常藥物至少5個(gè)半衰期，且均已行HUTT。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)食道超聲發(fā)現(xiàn)左心房/左心耳血栓形成；（2）之前有導(dǎo)管消融或心臟手術(shù)史；（3）感染；（4）腎功能損傷；（5）瓣膜性心臟?。唬?）血液透析；（7）甲狀腺功能異常且未加控制；（8）急性心肌梗死；（9）急性心力衰竭且不能平臥；（10）慢性阻塞性肺疾病。陣發(fā)性房顫定義為心房顫動(dòng)可以自行轉(zhuǎn)復(fù)，且持續(xù)時(shí)間≤7 d，通常在48 h內(nèi)。本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者同意行射頻消融術(shù)治療并簽署手術(shù)知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集及實(shí)驗(yàn)室檢查：通過(guò)查閱病歷收集入組患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙史、飲酒史、相關(guān)病史及房顫發(fā)作的誘因、頻率、持續(xù)時(shí)間及用藥情況等資料，計(jì)算體重指數(shù)（BMI），BMI=體質(zhì)量/身高2。所有患者在夜間進(jìn)食后于入院24 h 內(nèi)采集清晨空腹靜脈血，送至檢驗(yàn)科檢測(cè)血肌酐（Cr，Jaffe 法，羅氏診斷法，中國(guó)上海）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）（酶促法，羅氏診斷法，中國(guó)上海）和高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP，免疫比濁法，雅培診斷法，中國(guó)上海）等相關(guān)指標(biāo)。

1.2.2 心臟超聲心動(dòng)圖檢查：所有擬接受RFCA的研究對(duì)象術(shù)前均需行常規(guī)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖和經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查。由我院超聲科同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師操作以確保數(shù)值和結(jié)果準(zhǔn)確可靠。常規(guī)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心房收縮末期前后徑（LAD）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查確認(rèn)左心房尤其左心耳內(nèi)有無(wú)血栓形成或濃密自發(fā)性顯影。

1.2.3 直立傾斜試驗(yàn)：HUTT 于患者禁食4 h 且竇性心律期間進(jìn)行，通常在08：00～12：00。囑患者平臥于傾斜試驗(yàn)床上，安靜狀態(tài)下平臥20 min，將床傾斜70°，心電血壓監(jiān)測(cè)20 min或患者出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。若基礎(chǔ)HUTT 為陰性，則將患者置于仰臥位20 min 后給予0.5 mg 硝酸甘油舌下含服，傾斜床頭70°，心電血壓監(jiān)測(cè)20 min。如果出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，則停止試驗(yàn)。試驗(yàn)前所有心血管活性藥物已停用。所有患者同意行直立傾斜試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。HUTT 陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)是試驗(yàn)時(shí)患者出現(xiàn)暈厥或暈厥先兆，并伴低血壓和（或）心動(dòng)過(guò)緩。進(jìn)行HUTT 時(shí)持續(xù)監(jiān)測(cè)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖和無(wú)創(chuàng)動(dòng)脈血壓，準(zhǔn)備除顫儀及藥物等必要搶救措施。

1.2.4 射頻消融術(shù)：所有抗心律失常藥物均在術(shù)前5個(gè)半衰期停止使用，且均已口服華法林常規(guī)抗凝。肺靜脈竇部隔離采用心臟三維成像系統(tǒng)（CARTO，Biosense Webster or EnSite NavX）引導(dǎo)下冷鹽水灌注法。在48 ℃、30～50 W、局麻藥（利多卡因）和中度鎮(zhèn)靜（咪達(dá)唑侖和二乙酰嗎啡）下，沿每個(gè)肺靜脈竇連續(xù)灌注射頻消融以環(huán)繞同側(cè)肺靜脈。手術(shù)終點(diǎn)為環(huán)肺靜脈消融線連續(xù)完整，且所有肺靜脈竇的電隔離通過(guò)10 極環(huán)狀電極標(biāo)測(cè)導(dǎo)管（Biosense Webster）確定。

1.2.5 術(shù)后處理和隨訪：術(shù)后患者繼續(xù)應(yīng)用消融術(shù)前制定的抗心律失常藥物治療方案，同時(shí)至少口服華法林抗凝4 周，調(diào)整國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為2.0～3.0。若2～3 個(gè)月后無(wú)再發(fā)房性心動(dòng)過(guò)速，則可以停止藥物治療。所有患者在出院前及消融術(shù)后1、3、6、9、12個(gè)月進(jìn)行十二導(dǎo)聯(lián)心電圖和24 h動(dòng)態(tài)心電圖記錄，術(shù)后由一名醫(yī)生每個(gè)月對(duì)所有患者通過(guò)電話或門(mén)診隨訪，了解有無(wú)房顫復(fù)發(fā)。如果隨訪期間患者出現(xiàn)心悸等不適，立即行12導(dǎo)聯(lián)心電圖和24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查明確房顫是否復(fù)發(fā)。房顫復(fù)發(fā)定義為3個(gè)月消隱期后由12 導(dǎo)聯(lián)心電圖或24 h 動(dòng)態(tài)心電圖記錄到持續(xù)時(shí)間至少30 s的房顫或房性心動(dòng)過(guò)速。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，2 組間比較用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法構(gòu)建HUTT 陽(yáng)性組和HUTT 陰性組的未復(fù)發(fā)性房顫的生存曲線，并采用Log-Rank 檢驗(yàn)進(jìn)行2 組間比較。采用多變量Cox 回歸分析評(píng)估HUTT 對(duì)導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)作用，并對(duì)其他變量進(jìn)行調(diào)整。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 射頻消融術(shù)后房顫未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組患者臨床資料比較 208 例首次成功接受射頻導(dǎo)管消融的PAF 患者中，67 例患者HUTT 陽(yáng)性，在隨訪（21.24±5.84）個(gè)月后，73例患者房顫復(fù)發(fā)。2組患者間年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、糖尿病、CHA2DS2 評(píng)分、LVEF、血肌酐、血尿酸、TC、TG、HDL、LDL、hs-CRP、抗心律失常藥種類、隨訪時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。復(fù)發(fā)組PAF 患者房顫持續(xù)時(shí)間、左房?jī)?nèi)徑、睡眠呼吸暫停及HUTT 陽(yáng)性均高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析臨床資料及HUTT與射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的關(guān)系 經(jīng)多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示，HUTT 陽(yáng)性（HR：0.433，95% CI：0.240～0.783，P=0.006）、睡眠呼吸暫停（HR：1.966，95% CI：1.025～3.770，P=0.042）、左 房 內(nèi) 徑（HR：1.068，95% CI：1.018～1.121，P=0.007）和房顫持續(xù)時(shí)間（HR：1.327，95% CI：1.188～1.483，P＜0.001）是肺靜脈隔離術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。見(jiàn)表2。

2.3 HUTT陽(yáng)性組和HUTT陰性組患者無(wú)房顫復(fù)發(fā)事件生存率的Kaplan-Meier曲線 Kaplan-Meier曲線分析顯示，HUTT陽(yáng)性組患者房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率較高（Log-Rank P＜0.001）。見(jiàn)圖1。

3 討論

心房顫動(dòng)是老年人最常見(jiàn)的心律失常，是卒中的主要危險(xiǎn)因素［8］。近年來(lái)，環(huán)肺靜脈射頻消融術(shù)成為房顫的主要治療手段，但目前房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，處于瓶頸狀態(tài)，探索房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素對(duì)改善臨床治療效果有一定意義。

本研究顯示房顫復(fù)發(fā)組HUTT 陽(yáng)性率高于房顫未復(fù)發(fā)組，且HUTT陽(yáng)性是房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，對(duì)于接受射頻導(dǎo)管消融術(shù)的PAF 患者而言，自主神經(jīng)功能障礙預(yù)示不良臨床結(jié)局。

HARVEY 早在1682 年就已經(jīng)描述了神經(jīng)系統(tǒng)和心臟之間的密切關(guān)系［9］。近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，也有大量學(xué)者證明心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)不僅可以調(diào)節(jié)心率和血流動(dòng)力學(xué)變化，還參與心律失常特別是心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展［10-13］，而且在房顫觸發(fā)和維持中發(fā)揮重要作用［14-17］。刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致乙酰膽堿釋放增加，而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致Ca2+瞬態(tài)增加。當(dāng)副交感和交感神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)激活時(shí)，可以縮短動(dòng)作電位時(shí)程，并增加Ca2+瞬態(tài)振幅和持續(xù)時(shí)間，從而為觸發(fā)活動(dòng)提供有利條件，進(jìn)而發(fā)生房顫［17-18］。但與迷走神經(jīng)相關(guān)的房顫更容易維持，既往研究證實(shí)高頻電流刺激犬頸迷走神經(jīng)干不僅會(huì)顯著縮短房顫有效不應(yīng)期，還會(huì)導(dǎo)致房顫發(fā)生率增加，房顫持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)［19］。STAVRAKIS 等［20］首次在人體中證明通過(guò)低水平經(jīng)皮電刺激迷走神經(jīng)耳支可縮短房顫持續(xù)時(shí)間并抑制房顫誘發(fā)。腎交感神經(jīng)去神經(jīng)已成為一種新的治療頑固性高血壓的方法，同樣的方法也用于控制心房顫動(dòng)，這是由于心律失常通過(guò)腎-心軸觸發(fā)的機(jī)制，接受環(huán)肺靜脈射頻消融術(shù)和腎交感神經(jīng)去神經(jīng)聯(lián)合治療的患者房顫復(fù)發(fā)率低于僅接受環(huán)肺靜脈射頻消融術(shù)治療的患者［14，21-22］。

表1 房顫未復(fù)發(fā)組和房顫復(fù)發(fā)組患者一般臨床資料比較 ［n（%）］Table1 Comparison of general clinical data between the patients with and without recurrence of atrial fibrillation ［n（%）］

表2 多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis

本研究發(fā)現(xiàn)，除HUTT陽(yáng)性外，睡眠呼吸暫停、左房?jī)?nèi)徑增加及房顫持續(xù)時(shí)間也是房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，與既往研究結(jié)果一致［23-24］。HUTT 是醫(yī)學(xué)實(shí)踐和基礎(chǔ)研究中最常用的自主控制適應(yīng)試驗(yàn)之一，是臨床上評(píng)估自主神經(jīng)功能的一種重要無(wú)創(chuàng)診斷工具［24-25］。HUTT 陽(yáng)性證實(shí)其是房顫射頻消融后復(fù)發(fā)的有力預(yù)測(cè)因子，有助于臨床醫(yī)生初步篩查房顫射頻消融后復(fù)發(fā)的高?；颊?，為房顫患者選擇更合適的治療策略，從而提高射頻導(dǎo)管消融術(shù)的總體成功率。本研究的局限性：首先，樣本量較小，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，且為回顧性研究，可能存在一定的偏差，還需設(shè)計(jì)更為合理的大樣本量研究進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪驗(yàn)證；其次，部分隱匿性房顫復(fù)發(fā)可能會(huì)被忽略；再者，本研究的觀察指標(biāo)單一。

圖1 HUTT陽(yáng)性組和HUTT陰性組患者無(wú)房顫復(fù)發(fā)事件生存率的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves of freedom from recurrent atrial fibrillation in HUTT positive group and HUTT negative group

HUTT 陽(yáng)性的PAF 患者射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，HUTT是PAF患者射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，提示自主神經(jīng)功能障礙可能會(huì)增加PAF患者環(huán)肺靜脈射頻消融術(shù)后的臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突