梁海航，周珍華，張文欣，曾劍鋒

(1.廣西中醫(yī)藥大學 研究生學院，廣西 南寧 530001；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，廣西 南寧 530021；3.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科，廣西 南寧 530000)

慢性腎功能衰竭 (Chronic renal failure，CRF)又稱慢性腎功能不全，是由各種原發(fā)性或者繼發(fā)性慢性腎臟疾病而引起的以代謝產(chǎn)物和毒物的潴留，水、電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)以及全身各系統(tǒng)受累為主要臨床表現(xiàn)，腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化是CRF的主要病理特征，其終末階段也稱為尿毒癥。近年來，CRF在我國的發(fā)病率逐年增加，占 7%～10%[1]，給患者以及社會帶來沉重負擔。對于CRF，國內(nèi)外尚無有效的解決方法，只能對其進行干預性治療，延緩疾病的發(fā)展進程。近年研究中，臨床研究者們發(fā)現(xiàn)了中成藥海昆腎喜膠囊治療CRF有較好療效。

CRF屬于中醫(yī)學“關(guān)格”“腎勞”“腎風”等范疇。中醫(yī)認為CRF基本病機是本虛標實，本虛以脾腎虧虛為主，標實指濕、濁、痰、瘀等諸邪，治療上當注重補虛與降逆的關(guān)系[2]。中醫(yī)認為，海昆腎喜膠囊具有祛濕化濁、利水消腫、排毒的功效。藥理學研究表明，中成藥海昆腎喜膠囊是一種水溶性雜聚糖，由海洋生物海帶、海藻中萃取出來的純天然藥物，其主要成分為褐藻多糖硫酸醋(FPS)。FPS可抑制腎小球系膜細胞增殖(GMC)，加快細胞外基質(zhì)降解，延緩腎小球硬化,保護殘余腎功能[3]。同時，研究還發(fā)現(xiàn)FPS可抑制腎間質(zhì)內(nèi)細胞外基質(zhì)的堆積，延緩腎間質(zhì)纖維化的病理性進展[4]。除此以外，海昆腎喜膠囊可以有效改善CRF患者的脂質(zhì)、糖代謝紊亂，減輕腎小管損傷，降低尿蛋白含量，從而改善患者腎功能，減少CRF引起的相關(guān)并發(fā)癥。

目前，已經(jīng)有較多的臨床應(yīng)用海昆腎喜膠囊治療CRF的研究，本研究對海昆腎喜膠囊治療CRF的有效性進行系統(tǒng)性評價，以期為海昆腎喜膠囊的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源及檢索策略

本研究資料來源于中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)字化期刊全文庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PUBMED、Embase以及Cochrane圖書館等全文數(shù)據(jù)庫關(guān)于中成藥海昆腎喜膠囊治療CRF臨床療效的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)文獻。檢索途徑:英文檢索詞以“chronic renal failure”“chronic renal insufficiency”為主題詞，以“chronic kidney failure”“chronic renal function failure”為自由詞。中文檢索詞主要以“慢性腎功能衰竭”“慢性腎功能不全”“慢性腎衰竭”等為主題詞。檢索年限為1978-2018年。

1.2 文獻納入標準

①隨機對照試驗(RCT)，無論是否使用盲法；②參照《腎臟病學》[5]，明確診斷為CRF的患者，性別、年齡、原發(fā)病及臨床分期均不受限制；③干預措施：對照組采用常規(guī)治療(如優(yōu)質(zhì)低蛋白、低鹽低脂低磷飲食，補充多種微量元素以及復合維生素，控制血糖、血壓，糾正水、電解質(zhì)紊亂以及酸堿失衡狀態(tài)，糾正貧血，抗感染治療等)或者加用其他藥物對癥治療，試驗組則在對照組基礎(chǔ)上加用中成藥海昆腎喜膠囊(劑量、用法及療程不限)治療。

1.3 結(jié)局指標

總有效率(顯效率+有效率)、血肌酐(Serum creatinine，SCr)、血尿素氮( Blood ureanitrogen，BUN)、不良反應(yīng)(消化系統(tǒng)：惡心嘔吐、食欲減退、腹脹腹瀉癥狀；神經(jīng)系統(tǒng)：乏力、頭暈頭痛癥狀)。

1.4 文獻排除標準

①非隨機對照試驗；②組間均衡性差且無可比性的臨床觀察研究(即兩組的基線資料不一致)；③治療組除了使用海昆腎喜膠囊外還接受其他中醫(yī)治療，又或者對照組采用了中醫(yī)治療；④采用了透析治療或腎移植等替代方案治療；⑤觀察指標不明確的臨床研究；⑥重復研究、發(fā)表的文獻資料；⑦采用動物實驗或細胞組織的研究數(shù)據(jù)；⑧回顧性研究；⑨研究中無法獲取明確結(jié)局指標的試驗。

1.5 資料提取與評價

對于檢索出的文獻，依據(jù)納入要求和排除要求閱讀每篇文獻的標題、摘要以及關(guān)鍵詞，剔除明顯不符合的文獻，對不能確定的文獻應(yīng)找到全文后再開始篩查。對于初篩之后的文章，通讀全文后進行第二次篩選，然后排除不達標的文獻。針對沒有全文收錄的文獻，可以進入學校圖書館手工檢索全文，判斷是否符合標準，然后判定納入與否，一旦被排除則不再納入。若因文獻中提供信息不全導致不能確定的文獻，可通過聯(lián)系原文作者，得到有關(guān)信息，再判斷文獻是否納入，或在之后的選擇過程中進行再次篩選。以上分析評價由2名評價員，依據(jù)納入與排除要求，篩選出達標文獻，當評價文獻存在分歧時，根據(jù)第3位評價員意見解決分歧，同一實驗研究有多篇文獻發(fā)表時，納入數(shù)據(jù)最完整的一篇，其余的剔除。對于內(nèi)容相同的文獻，挑選最先發(fā)表出版的文獻，其余文獻剔除。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Review Manager 5.3軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析。先采用χ2對各項指標進行異質(zhì)性檢驗：當P>0.10，I2<50%時，說明納入的研究為同質(zhì)性，或異質(zhì)性可以忽略，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型；當P≤0.10或I2≥50%，說明納入的研究異質(zhì)性較大，應(yīng)當選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。采用敏感性分析(如剔除低質(zhì)量研究、改變統(tǒng)計方法和模型分析等)檢測結(jié)果的穩(wěn)定性，找出異質(zhì)性的來源，消除異質(zhì)性；通過亞組分析或者Meta回歸找出異質(zhì)性產(chǎn)生的原因；若上述方法無法消除異質(zhì)性，則不能勉強合并效應(yīng)量進行Meta分析，可進行描述性分析。采用漏斗圖分析有無發(fā)表性偏倚。本研究總有效率為二分類變量指標，采用比值比(Odds ratio，OR)進行統(tǒng)計分析。SCr、BUN為連續(xù)性變量指標，如果研究采用相同的測量工具，用加權(quán)均數(shù)差(Weighted mean difference，WMD)分析，如果研究采用不同的測量方法、數(shù)據(jù)單位或者數(shù)值相差較大，則采用標準化均數(shù)差(Standard mean difference，SMD)分析。所有分析均以95%置信區(qū)間(Confidence interal,CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索得到相關(guān)文獻355篇( CNKI 59篇、萬方89篇、維普140篇、CBM 63篇、PUBMED 0篇、Cochrane圖書館0篇、檢索的學位論文3篇、會議論文1篇 )。剔除重復文獻，閱讀題目、摘要及進一步閱讀全文后，經(jīng)納入與排除標準選擇，依據(jù)符合海昆腎喜膠囊治療CRF的治療方法，最終篩選出14個RCT[6-19]。通過閱讀全文，14個試驗均描述治療組和對照組的基線資料無統(tǒng)計學差異。本文所納入的均為中文文獻，納入文獻的篩選流程見圖1。

圖1 海昆腎喜膠囊聯(lián)合常規(guī)治療CRF的文獻篩選流程

2.2 納入研究的一般情況

一共有14篇文獻被納入研究，總病例數(shù)為1 242例，其中對照組620例，觀察組622例。在納入的研究中，除了有3項研究[6,12-13]未描述男性、女性患者例數(shù)，其余11篇文獻[7-11,14-19]中都提供了各組男性和女性患者的具體數(shù)據(jù)。納入的14篇文獻研究均符合CRF診斷標準及分期，但文獻未進行具體CRF分期。而納入的文獻研究關(guān)于糖尿病腎病的描述，其中文獻[16]明確描述納入的是糖尿病腎病Ⅲ-Ⅳ期患者，文獻[17]明確描述納入的是糖尿病腎病Ⅳ期患者，文獻[18]明確描述納入的是糖尿病腎?、笃诨颊?，文獻[19]未提及具體糖尿病腎病分期。14項研究中，除了1篇文獻[14]明確指出有5例為血液透析患者，其余文獻納入的研究均為非血液透析患者。兩組試驗研究中，對照組采用了常規(guī)治療(如優(yōu)質(zhì)低蛋白、低鹽低脂低磷飲食，補充多種微量元素以及復合維生素，控制血糖、血壓，糾正水、電解質(zhì)紊亂以及酸堿失衡狀態(tài)，糾正貧血，抗感染治療等)或者加用其他藥物對癥治療，試驗組則在此基礎(chǔ)上加用海昆腎喜膠囊。藥物的用法方面：除了有1項研究[8]用法是每天4次(qid)，口服，其余研究[6-7,9-19]的用法為每天3次(tid)，口服。療程方面：有2項研究[7-8]療程分別為2周、6周，3項研究[6,12,17]療程均為24周，3項研究[15,18-19]療程均為12周，其余研究的療程均為8周；納入的研究[6,9,12-13]結(jié)局指標不含總有效率，其余10項納入的研究均有總有效率作為結(jié)局指標；除了2項研究[17,19]結(jié)局指標不含SCr ，剩下12項研究均選用了Scr作為結(jié)局指標；納入的研究[14,17,19]結(jié)局指標不含BUN，其余11項研究均將BUN作為結(jié)局指標；6項研究[6,9-11,15-16]描述了在治療過程中出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)癥狀，其余均未提及不良反應(yīng)。納入文獻基本情況見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

14項研究中，只有1項研究[19]具體提及采用了數(shù)字隨機方法，剩余13項研究未提出具體的隨機方法(文獻中僅出現(xiàn)“隨機”字樣)；所有的研究均未提及是否采用盲法以及是否采用分配隱藏；無文獻報道退出/失訪，所有文獻均為完整數(shù)據(jù)報告。以上所述內(nèi)容詳見圖2、圖3。

圖3 納入文獻偏倚風險匯總

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 納入研究中有10項研究均報告了采用一般常規(guī)治療的患者和在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用海昆腎喜膠囊治療的患者進行了總有效率比較。共計902例患者，其中對照組450例，觀察組452例，均為計數(shù)資料。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各組無差異(P=0.87,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計學意義[OR=3.57，(95%CI：2.57,4.97)，P<0.00 001]，說明觀察組治療CRF的有效率優(yōu)于一般常規(guī)治療的對照組。詳見圖4。

圖4 總有效率森林圖

2.4.2 血肌酐(SCr) 有12篇研究以SCr作為結(jié)局指標，共1 112例患者，其中對照組555例，觀察組557例，為計量資料。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示(P=0.04，I2=47%)，但具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示[SMD=-0.55，(95%CI：-0.72,-0.37)，P<0.00 001]，兩組差異具有統(tǒng)計學意義，說明在降低SCr方面，觀察組療效優(yōu)于一般常規(guī)治療的對照組。詳見圖5。

圖5 血肌酐(SCr)森林圖

2.4.3 血尿素氮(BUN) 有11篇研究以BUN作為結(jié)局指標，共1 134例患者，其中對照組566例，觀察組568例，為計量資料。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示無明顯異質(zhì)性(P=0.26，I2=20%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果提示[SMD=-0.59，(95%CI：-0.70,-0.47)，P<0.00 001],兩組具差異有統(tǒng)計學意義，說明在降低BUN方面，觀察組療效優(yōu)于一般常規(guī)治療的對照組。詳見圖6。

圖6 血尿素氮(BUN)森林圖

2.4.3 不良反應(yīng) 郝文革[6]報道試驗組治療過程中有2例患者在用藥3天后出現(xiàn)輕度腹脹、納差癥狀，5天后上述癥狀自行消失。金萍[9]報道試驗組治療過程中個別患者出現(xiàn)腹瀉，解稀便，4～6次/天。杜麗娟[10]、張育琴等[15]報道試驗組治療過程中個別患者出現(xiàn)腹脹腹瀉、納差癥狀，經(jīng)減少劑量或加服胃腸動力藥物后癥狀消失。萬靜芳等[16]報道試驗組治療過程中有2例患者出現(xiàn)輕度腹脹癥狀，2～4天后上述癥狀自行消失。上述出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者在治療過程中均未停用藥物，其余文獻均未報道不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚評估

對納入的文獻研究進行倒漏斗圖分析，部分不對稱分布，說明研究存在一定的發(fā)表偏倚，可能與實驗的方法學不科學、夸大陽性結(jié)果、忽略陰性結(jié)果、實驗設(shè)計方法不嚴謹?shù)纫蛩赜嘘P(guān)。詳見圖7、圖8、圖9。

圖7 總有效率漏斗圖

圖8 血肌酐(Scr)漏斗圖

3 討論

近年來,已有大量的臨床和實驗研究證實了各種原發(fā)、繼發(fā)腎小球疾病、腎小管間質(zhì)損害是導致CRF的主要原因。中醫(yī)認為，化濁排毒、利水消腫、祛濕、健脾養(yǎng)胃能有效緩解CRF惡心、嘔吐、納差、腹脹、身重困倦、尿少、浮腫等癥狀。FPS具有增加腎臟血流量、免疫調(diào)節(jié)、清除活性自由基、抗氧化、抗腎纖維化、促進受損腎小球濾過膜修復、增強利尿、促進平衡代謝等作用，能提高腎臟生理功能，改善腎臟病理損害，延緩CRF進程，特別是對早、中期CRF患者，F(xiàn)PS還是一種強吸附劑，可充分吸附體內(nèi)的一些大中小分子的毒性物質(zhì)，促進其排出體外，增加腎血流量及免疫抑制作用，促進受損細胞修復[20-21]。有研究結(jié)果表明，F(xiàn)PS通過抑制腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞(EMT)轉(zhuǎn)化，可明顯抑制HRIF增殖，減少尿蛋白排泄，提示可延緩和改善腎間質(zhì)纖維化程度[22]。

本研究采用系統(tǒng)評價方法，檢索目前可獲得的最新證據(jù)，具有一定的臨床參考價值。同時本研究也存在較多的局限性：①所納入的文獻研究數(shù)量較少(14項)，未收集到外文文獻，臨床試驗質(zhì)量不高，實驗設(shè)計方案不完備，部分研究隨機、分組隱藏、盲法、隨訪等方面存在缺陷，造成研究結(jié)果存在一定偏倚，致使海昆腎喜膠囊治療CKF的有效性和安全性證據(jù)不夠充分；②納入的研究樣本量小，14項文獻研究共有患者1 242例，均為中國人，且種族單一，年齡不限，存在地域、種族和年齡層的局限性；③納入的研究未能對CRF患者進行具體分期和中醫(yī)辨證，無法根據(jù)CRF的分期及中醫(yī)辨證進行進一步的系統(tǒng)評價，存在一定的選擇偏倚。

綜上所述，中成藥海昆腎喜膠囊治療CRF的有效性、降低血肌酐及血尿素氮較一般常規(guī)治療具有優(yōu)勢，由于目前獲取原始資料研究質(zhì)量不高，故在一定程度上影響了結(jié)果的可靠性、真實性以及科學性。希望今后能夠有更多的多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機臨床對照試驗研究為其提供可靠充足的循證依據(jù)。