吳靖

在2020年年末一場足以改變國內(nèi)PD-1格局的醫(yī)保談判中，一家重倉信達(dá)的基金公司的工作人員來到現(xiàn)場，試圖打探恒瑞的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗是否談成的消息。

信達(dá)作為當(dāng)年唯一一家進(jìn)入醫(yī)保覆蓋范圍的PD-1藥物，一時風(fēng)頭無兩，2020年的銷售額高達(dá)22億，比起上一年的10億銷售額，漲幅超過了100%。

2020年10月，素有“恒瑞出征，寸草不生”之稱的恒瑞 ，在醫(yī)保談判開啟前兩個月，直接將自家的PD-1產(chǎn)品艾瑞卡的價格下調(diào)至3.96萬一年，雖然公司解釋為短期 的促銷行為，但業(yè)界仍將其解讀為一輪價格戰(zhàn)的開端。

自2018年6月以來，陸續(xù)有8種不同的PD-1抑制劑在中國上市。

這8種PD-1產(chǎn)品在中國市場上經(jīng)歷了幾輪價格戰(zhàn)后，直接將PD-1的價格從年費用30萬元以上（進(jìn)口的K藥和O藥）打到10萬以內(nèi)——2019年醫(yī)保談判第一次將信達(dá)的PD-1產(chǎn)品信迪利單抗的年費用壓制在10萬以內(nèi)。

但這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是盡頭，在2020年末新一輪的醫(yī)保談判中，3家國產(chǎn)PD-1抑制劑，以平均降幅78%為代價，成功進(jìn)入醫(yī)保目錄。

根據(jù)3月1日公布的新版藥品目錄，恒瑞的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的年治療費用從11.88萬（慈善贈藥后）降至4.98萬元。

除恒瑞以外，另外兩家談判成功的國產(chǎn)PD-1抑制劑——君實的特瑞普利單抗和百濟神州的替雷利珠單抗年治療費用分別是5萬和7萬元左右。

比起一年前，國產(chǎn)PD-1抑制劑的價格幾乎又下降了一半。

這也意味著，在兩年多的時間內(nèi)，國產(chǎn)PD-1的價格下降了70%左右（第一款國產(chǎn)PD-1抑制劑君實的特瑞普利單抗上市時年費用18.72萬） 出現(xiàn)了一般專利藥7-10年后才會出現(xiàn)的專利懸崖。

PD-1作為一款數(shù)十年來難得一遇的超級靶點，吸引了無數(shù)創(chuàng)業(yè)者、科學(xué)家、資本， 打造出一個具有千億潛力的市場，以一己之力塑造了中國本土創(chuàng)新藥企當(dāng)下的格局，是中國創(chuàng)新藥企崛起的縮影。

如今，面對市場上同質(zhì)化的競爭對手帶來的價格戰(zhàn)，PD-1賽道上預(yù)期中的千億市場恐不復(fù)存在，它所面臨的囚徒困境，又何嘗不是中國本土的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)在未來需要面對的困境？

百億美元分子

某種程度上，做藥就像挖礦，都是通過線索覺得某個地方可能有金礦，錢砸下去，賭一大筆高回報。

自制藥業(yè)成為華爾街的寵兒之后，整個行業(yè)都以尋找和開發(fā)年銷售額超過10億美元的藥物分子為己任。

2012年，跨國藥企百時美施貴寶公布了O藥（PD-1抑制劑）在令人束手無策的肺癌治療的一期臨床試驗結(jié)果時，整個制藥業(yè)為之歡呼。

人們確信，PD-1不僅僅是一款十億美元分子，極有可能是一款百億美元分子。

它不只帶來了革命級別的治療思維變化。PD-1抑制劑本身并不能直接殺傷癌細(xì)胞，而是通過激活病人自身的免疫系統(tǒng)來抗癌。這是最近十年腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破之一。

更重要的是，PD-1作為一種廣譜的抗癌藥物，橫跨數(shù)十個癌癥——尤其是肺癌、肝癌等大癌種，隨著全球老齡化的進(jìn)程，市場潛力無可限量。

彼時，《華爾街日報》大膽做出了預(yù)測：PD-1/PD-L1在全球的潛在市場規(guī)模有350億美元/年，這個數(shù)字后來為不少PD-1相關(guān)的分析所津津樂道。

于是，一個席卷全球整個制藥工業(yè)的PD-1狂潮隨之興起，不到10年，PD-1項目遍地開花，共有154個PD-1在做臨床實驗，其中已上市的有8個 。

更令人難以想象的是，中國竟然成為了PD-1投資和研發(fā)的熱土：全球超過一半的PD-1由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，全世界已經(jīng)上市的8款PD-1抑制劑，國產(chǎn)PD-1占了一半。

國內(nèi)的資本市場熱到什么程度了呢？有行業(yè)分析師回憶，不懂醫(yī)藥的一些投資人扎堆進(jìn)入創(chuàng)新藥行業(yè)，投資一家創(chuàng)新藥企，評價標(biāo)準(zhǔn)只有一個，有沒有PD-1。

PD-1似乎以一己之力，讓國產(chǎn)藥企和跨國藥企有機會同臺競爭，在極短的時間內(nèi)，重塑了中國醫(yī)藥格局：一些以研發(fā)PD-1等免疫制劑起家的創(chuàng)新藥企，正在從中國這個仿制藥大國中，冉冉升起。

被重塑的中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局

時間撥回2010年前后，此時中國生物藥市場還是仿制藥、輔助用藥和中成藥的天下，落后歐美十幾年。

一批有跨國藥企開發(fā)新藥經(jīng)驗的科學(xué)家陸續(xù)回國創(chuàng)業(yè)，想做創(chuàng)新藥。

但創(chuàng)新藥是個極其燒錢的項目：在美國有一個雙十定律——十年十億美元才有可能誕生一款新藥。

很多國產(chǎn)仿制藥企曾有轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥的想法，但都被高額研發(fā)資金阻擋在了門外。只有極少數(shù)國產(chǎn)老牌藥企試水，比如做仿制藥發(fā)家的恒瑞醫(yī)藥。恒瑞在2010年開始就加大了對于生物藥領(lǐng)域的研發(fā)布局，招了一批有豐富生物藥創(chuàng)制經(jīng)驗的科學(xué)家。

經(jīng)歷過2008年金融危機的資本市場緩慢復(fù)蘇，他們正在瞄向醫(yī)藥界下一個藍(lán)海，免疫治療。國際上對免疫治療原理的研究結(jié)果和臨床實驗結(jié)果提振了他們的信心，包括令人振奮的PD-1，春江水暖，資本市場先知。

2011年，頭頂多項光環(huán)、業(yè)界知名的腫瘤治療藥物專家俞德超自立門戶創(chuàng)辦國產(chǎn)創(chuàng)新藥企信達(dá)生物僅兩個月，便有資本聞訊而來。當(dāng)年10月份，信達(dá)生物拿到了1000萬美元的A輪融資;2012年6月，再次完成2500萬美元的B輪融資。

但值得注意的是，投資機構(gòu)特別是國內(nèi)基金都對俞德超的做法最早持觀望態(tài)度，信達(dá)生物的早期投資方，基本都是美元基金。此時國內(nèi)的資本市場還在按兵不動。

國外熱鬧國內(nèi)觀望的情形在一年后很快被打破。

因為在2014年這一年，PD-1在國外有了實質(zhì)性的突破：跨國藥企巨頭百時美施貴寶的PD-1（O藥）在日本和美國獲批上市了，用于治療晚期的、不可切除的黑色素瘤，這是質(zhì)的飛躍，從公布臨床試驗結(jié)果到上市，不過短短兩年時間。

并且，F(xiàn)DA的審批速度之快，給所有研發(fā)PD-1的藥企吃了定心丸：O藥在黑色素瘤的審批比預(yù)期縮短了3個月。更夸張的是，2015年3月，F(xiàn)DA在O藥新適應(yīng)癥非小細(xì)胞肺癌的審批上，也只花了不到一周的時間，就批準(zhǔn)上市了。

當(dāng)月，該跨國藥企的市值突破1000億美元。

千億市場規(guī)模和一家跨國藥企市值的極速提升刺激了國內(nèi)資本市場的神經(jīng)。國內(nèi)資本市場變得熱火朝天了起來。

新成立的創(chuàng)新藥企，加諸創(chuàng)始人的光環(huán)，很快獲得資本的青睞，手上突然有了大筆資金，但時間不等人，包括信達(dá)在內(nèi)的一些剛成立的創(chuàng)新藥企，早期開啟了買買買的步伐，從國外購買以PD-1為代表的前期研發(fā)成熟的抗體技術(shù)，進(jìn)行臨床試驗和商業(yè)化，極大縮短這些品種的生產(chǎn)周期。

這幾乎成了國內(nèi)最早一批創(chuàng)新藥企的縮影。它們的路徑幾乎都指向那一條路：上市。

比如信達(dá)生物，2018年10月31日，帶著一份巨額虧損單，信達(dá)奔赴港股上市：2016年、2017年分別虧損5.44億元、7.16億元;2018年上半年，虧損5760萬元。但這依舊不影響市場給它的高估值，上市當(dāng)天IPO市值156.36億港元，較上市前E輪融資時80億港元的估值翻倍，中間相隔不過半年。

雖然信達(dá)產(chǎn)品鏈上有17個單克隆抗體新藥品種在研發(fā)，但PD-1毫無疑問是信達(dá)高市值的核心。其當(dāng)時的招股書里提到，中國PD-1及PD-L1的市場規(guī)模在2019年預(yù)計為12億元，而2030年將達(dá)到984億元。

創(chuàng)新藥企估值在半年翻倍并非信達(dá)獨有，2018年7月，也擁有PD-1研發(fā)項目的復(fù)宏漢霖完成1.57億美元融資，投后估值200億元，而半年前融資1.9億美元的投后估值僅為100億元。

但這些都不是最夸張的。

有一家創(chuàng)新藥企靠一款上市不久的PD-1撐起了千億市值，那就是君實生物。2020年7月15日，君實生物登陸科創(chuàng)板，市值高達(dá)1315.63億。

雖然有人會反駁，在其產(chǎn)品線中還有更多在研品種，并非只有PD-1，但不得不承認(rèn)，其在早期融資時，如果沒有PD-1這個品種以及它帶來的巨大的想象空間，投資者不會如此“闊綽”。

作為第一個獲批進(jìn)入PD-1臨床試驗的企業(yè)，就在當(dāng)年8月，創(chuàng)始人熊俊很快將君實在新三板掛牌上市，半年內(nèi)從資本市場募集了6個多億的資金，之后又不斷發(fā)布定增融資方案籌錢。這幾乎是當(dāng)時那一批創(chuàng)新藥企最早上市的公司，又最早獲得千億市值的公司。

在熱火朝天的幾年間，不菲的市場定價，中國數(shù)以百萬計的癌癥患者，成為業(yè)界勾勒PD-1藥物市場前景的橫縱坐標(biāo)。

資本、藥企、證券分析師給予了PD-1最高期待，不斷給這個市場輸入信心：PD-1將成為中國腫瘤領(lǐng)域的最高標(biāo)桿，誕生多個國內(nèi)重磅新藥（10億人民幣以上）和超級重磅新藥（50億人民幣以上）。

根據(jù)業(yè)界的估算，到2030年，中國的PD-1市場一年的銷售額就高達(dá)千億人民幣。在君實和信達(dá)的招股書中，都向投資者傳遞了這一信息，考慮到PD-1的高昂的國際市場定價和中國每年新增的400多萬癌癥病人，這個市場預(yù)期并不算太過分。

從某種程度上，PD-1以一己之力塑造了中國本土創(chuàng)新藥企當(dāng)下的格局。因為，在PD-1還未在中國上市的2014年，根據(jù)花旗研究的報告數(shù)據(jù)，在中國賣得最好的藥物還是生理鹽水（氯化鈉）。

國產(chǎn)PD-1的囚徒困境

但很快，還沒等來想象中的國內(nèi)千億市場，PD-1在中國的內(nèi)卷提前開始了。

早在2018年，國產(chǎn)PD-1上市前夕，時任百濟神州中國區(qū)總經(jīng)理吳曉濱說，“在PD-1上打價格戰(zhàn)沒有出息?！?/p>

一語成讖。

最先降價的是跨國藥企。2018年是中國PD-1元年?？鐕幤笊a(chǎn)的K藥、O藥在中國獲批，國產(chǎn)PD-1也相繼問世，受到國產(chǎn)藥的價格壓力，O藥在國內(nèi)20多萬一年定價、K藥30多萬一年（慈善贈藥后）的定價，比起在美國十幾萬美元一年的定價，顯得“平易近人”了許多。

當(dāng)2018年國家醫(yī)保局成立后，一個醫(yī)保超級大買方掀起了前所未有的醫(yī)保控費大浪潮。

醫(yī)保控費對于創(chuàng)新藥的策略之一就是醫(yī)保談判，這帶來了更廣闊的使用人群，以及愈發(fā)激烈的價格戰(zhàn)。

一個典型例子是，最早在國內(nèi)上市PD-1的君實生物一邊向外界吹風(fēng)呼吁希望盡快進(jìn)醫(yī)保，以量換價，另一方面自動將定價調(diào)低，以示誠意。? 上市價格僅18.4萬一年，如果算上慈善贈藥后，年治療費用約10萬元，是進(jìn)口K藥的三分之一。

這一下子讓各方驚掉下巴，低價競爭為進(jìn)醫(yī)保帶來的價格戰(zhàn)一觸即發(fā)。

2019年11月醫(yī)保談判，醫(yī)保局首次將PD-1納入醫(yī)保談判，進(jìn)口O藥和K藥被預(yù)測大概率不會大幅降價進(jìn)醫(yī)保，當(dāng)時已上市具備談判資格的兩款PD-1（君實PD-1和信達(dá)PD-1）是否會進(jìn)入醫(yī)保成了最大關(guān)注點。

在談判期間，有不少人判斷兩家國產(chǎn)PD-1都談判成功，但最終結(jié)果是只有信達(dá)的PD-1進(jìn)入醫(yī)保。談判前，信達(dá)PD-1的年治療費用在16.7萬元左右，談判后醫(yī)保支付價公布后，年治療費用是9萬多，年治療費用下降了42%。

也很少有人能預(yù)測到，隨著百濟神州、恒瑞等更多國產(chǎn)PD-1玩家的加入，原本在國內(nèi)預(yù)測十幾萬年治療費用的國產(chǎn)PD-1，在第二次醫(yī)保談判，降到了如今的5萬元左右。

進(jìn)入到中國的四款進(jìn)口PD-1，受到維系全球定價而早早敗北，無緣醫(yī)保。

不過，君實最初所期冀的進(jìn)入醫(yī)保意味著“以量換價”可能只是空想。

當(dāng)2020年底醫(yī)保談判中，信達(dá)以外的三家國產(chǎn)藥企PD-1擠破腦袋經(jīng)過大幅降價才談判成功進(jìn)入醫(yī)保后，很多人才意識到，它們又重新回到同一起跑線，價格戰(zhàn)的高潮才剛剛開始，進(jìn)入醫(yī)保只是價格戰(zhàn)的開端，一張重新站在同一起跑線的門票。

醫(yī)保談判不能完全帶來確定的市場，這是最令人焦慮的。能銷售的量，還要看一個藥企商業(yè)化能力、銷售能力等。

而且，目前5萬一年的價格很有可能不是盡頭，每兩年一次的醫(yī)保談判是戴在各家藥企頭上的緊箍咒，3萬一年并不會太遙遠(yuǎn)。

根據(jù)西南證券杜向陽的分析報告，如果以年費用6萬計算，中國PD-1總市場空間為305億元;如果PD-1的價格進(jìn)一步下降到3萬一年，雖然市場的滲透率有望提升的，但市場規(guī)模將萎縮至236億元。

除了價格戰(zhàn)，他們正在燒錢鋪開更多PD-1新適應(yīng)癥的臨床實驗，比拼臨床試驗速度等，在低價的道路上，試圖覆蓋更多癌癥人群，獲得更多的銷量。

因為PD-1在瘤種上有非常大的發(fā)揮空間，目前有效的瘤種大概有11個，實際上還有更多細(xì)分的瘤種，一旦在這些方向上面選了一個別人沒做的適應(yīng)癥，還做出了非常好的療效，就還有一絲機會。但換句話說，四家國產(chǎn)藥企新適應(yīng)癥臨床試驗速度相差不大，依靠新適應(yīng)癥加強競爭力，可能只是暫時的安慰，這個窗口期這個逐漸縮小。

舉個例子，君實PD-1的新適應(yīng)癥鼻咽癌剛獲得審批，恒瑞就緊跟其后，被傳很快就要獲批，這期間相差不過幾個月。

正如恒瑞董事長周云曙在一場閉門論壇上所說，“現(xiàn)在整個PD-1都是囚徒困境，這不是恒瑞的問題，而是PD-1太多了?！?/p>

中國國產(chǎn)PD-1，正在面臨一場高度同質(zhì)化競爭，但是僅僅在幾年前，被贊美重塑中國醫(yī)藥格局的PD-1藥企，誰會想到如今的局面呢？

無論如何，一個具有想象力的千億市場，可能將不復(fù)存在，而后來者PD-1，將很難從這個正在縮水的市場中分一杯羹。資本是殘酷的，投資人很快意識到這個問題，除了加碼目前已經(jīng)上市的四家藥企，不斷為他們鋪開的臨床實驗投入大筆資金外，他們已經(jīng)不愿意再賭注后面的幾十個還未上市的PD-1。

無形之手

多數(shù)觀點認(rèn)為，國內(nèi)藥企和資本的蜂擁而至，同質(zhì)化的藥物，是當(dāng)下國產(chǎn)PD-1困局的根源。

但實際上，作為超級支付方的醫(yī)保，才是背后的無形之手。

在過去20年間，在以仿制藥、中成藥、過期專利藥為主的中國醫(yī)保目錄中，很少出現(xiàn)高價創(chuàng)新藥的身影。

醫(yī)保支付和藥品定價只能分屬不同職能部門，甚至出現(xiàn)了2016年國家衛(wèi)健委對高價抗癌藥進(jìn)行談判降價，但卻無人執(zhí)行最后不了了之的結(jié)果，抗癌藥在市場售賣依舊維持原價，因為這些抗癌藥不在醫(yī)保目錄中，既沒有一個巨大的支付方對降價的抗癌藥買單，又沒有足夠多的中國本土創(chuàng)新藥企，高價抗癌藥依舊維持跨國企業(yè)自主定價的局面。

高定價之所以難以撼動，是因為創(chuàng)新藥擁有專利保護(hù)，一套完善的專利網(wǎng)可以為創(chuàng)新藥企業(yè)有效阻隔后來競爭對手，維持某個藥物分子甚至某個治療領(lǐng)域的壟斷競爭格局，以此獲得較高的定價權(quán)與滲透率。而壟斷意味著高價和少數(shù)人群，由藥企主導(dǎo)話語權(quán)的市場。

2018年3月國家醫(yī)保局成立，這是中國醫(yī)保制度成立以來，第一次出現(xiàn)的一個超級支付方，它的背后是全國13億參保人。

它正在用龐大的人口和消費量支起一個杠桿，撬動起原本難以撼動的壟斷性高價創(chuàng)新藥市場。

比如醫(yī)保談判，重構(gòu)了國內(nèi)的創(chuàng)新藥的供需關(guān)系，創(chuàng)新藥的有效供給大幅增加，買方繼續(xù)集權(quán)增加博弈籌碼，供給端繼續(xù)增加有效供給，這個政策預(yù)期長期存在。有人評價，未來，市場博弈自然會達(dá)到更優(yōu)的價格配置。

很少有創(chuàng)新藥企不為此心動，這既能迅速擴大銷售量，也讓藥能直接進(jìn)入醫(yī)院藥房，少了不少中間環(huán)節(jié)。但代價就是，大幅降價。

在中國有史以來最強大的支付方國家醫(yī)保局的調(diào)控下，一個不同于以往甚至是其他國家的創(chuàng)新藥市場在中國出現(xiàn)了：超級支付方主導(dǎo)的以量換價的市場。

高價創(chuàng)新藥的壟斷規(guī)律被打破，創(chuàng)新藥市場的消費群體從原本少數(shù)中產(chǎn)階級群體延伸，正在觸達(dá)四五線城市的普通工薪家庭，普通老百姓也能吃好藥了，中國的創(chuàng)新藥消費格局正在發(fā)生巨變。

自2021年3月1日開始，國產(chǎn)PD-1的價格進(jìn)入5-7萬一年的區(qū)間，若以70%-80%的醫(yī)保報銷比例計算，個人自付部分一年最低可降至1萬。

這種在美國初上市的價格高達(dá)100萬人民幣的“神藥”，在中國已經(jīng)可以說變成一款平價藥了。

比起20年前格列衛(wèi)剛進(jìn)入中國時，一個月超過兩萬元的天價藥費時，這個全新的市場格局對于中國的病人而言，無疑是福音。

出海能解決問題嗎？

國產(chǎn)PD-1藥企從內(nèi)卷化的國內(nèi)走出來，爭奪廣闊的海外市場，似乎成了新的選擇。

即便走上出海這條路，對于本土藥企來說也實為不易，還有更多問題等著它們?nèi)ソ鉀Q。

2019年4月，在美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR）上，當(dāng)問及FDA在批準(zhǔn)一個新藥時是否會考慮價格因素時，美國FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任帕茲度（Richard Pazdur）回答：FDA不考慮價格，但是FDA會歡迎成本較低的PD-1/PD-L1抑制劑在美國上市。

他在會上提到，中國公司在PD-1藥物價格上的競爭對大家來講可能是一件好事，因為還沒有看到這些大型制藥公司在PD-1藥物價格上有松動的跡象。

這種鼓勵姿態(tài)的背后，還有更大的推手：2017年6月，中國加入ICH（人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議）。這意味著之后中國臨床數(shù)據(jù)可以和歐美互認(rèn)，一些本土藥企可以拿著在中國的PD-1臨床試驗數(shù)據(jù)去申請F(tuán)DA審批上市，只要臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量足夠好。

在這個充滿鼓勵色彩的2019年，一批本土藥企開始將目光瞄向那個曾經(jīng)遙不可及的海外市場。

當(dāng)然遠(yuǎn)不止鼓勵，還有無奈的現(xiàn)實因素：迅速萎縮的400億國內(nèi)市場，撐不起資本給這個品種帶來的1000多億人民幣估值和巨大的想象空間。

國內(nèi)市場萎縮的另一面是，中國PD-1賽道的擁擠程度，已經(jīng)趕英超美。到了2019年，中國在研PD-1項目有50多個，美國40多個，歐洲10多個，日本是個位數(shù)。

上述種種因素的疊加之下，中國的PD-1企業(yè)開始從國內(nèi)轉(zhuǎn)移到了海外。

于是，2019-2021年間，跨國聯(lián)姻成為PD-1藥企的主流選擇。一些成立時間不長的本土藥企更多借助跨國藥企的成熟臨床研發(fā)實力和銷售渠道，打開局面，而非自己搭建。它們已經(jīng)意識到，無論是國內(nèi)還是海外市場，時間是生命，已經(jīng)耗不起，搭建平臺銷售團(tuán)隊和渠道需要時間，這期間，市場可能早就被瓜分完畢。

信達(dá)生物和跨國巨頭禮來聯(lián)姻是一個典型。信達(dá)生物2011年才成立，即便是國內(nèi)銷售渠道，也無法在短短幾年內(nèi)全面鋪開，干脆和深耕中國多年的跨國藥企禮來合作，禮來負(fù)責(zé)國內(nèi)銷售。

2020年8月，這種合作模式從國內(nèi)拓展到海外。信達(dá)生物又將北美、歐洲及其他地區(qū)的PD-1獨家研發(fā)和銷售許可給了禮來。與此同時，信達(dá)生物可以獲得兩億美元的首付款和高達(dá)8.25億美元的開發(fā)和銷售里程碑付款。

這個海外市場不僅是歐美等國家，也有本土藥企對準(zhǔn)了“潛在的藍(lán)海市場”—東南亞市場。

2019年9月，一家本土藥企復(fù)宏漢霖授權(quán)一家印度尼西亞制藥公司進(jìn)行PD-1首個單藥療法及兩項聯(lián)合療法在東南亞地區(qū)10個國家的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。而復(fù)宏漢霖獲得了1000萬美元的首付款、最高達(dá)6.5億美元的銷售里程金、最高達(dá)2200萬美元的監(jiān)管里程金以及1000萬美元的聯(lián)合療法臨床試驗資金。

早期出海失敗的恒瑞醫(yī)藥，也不甘示弱，在中國獲批上市后，找到了一家韓國醫(yī)藥公司。2020年4月，雙方達(dá)成了一項金額為8775萬美元的合作協(xié)議，該韓國公司將享有恒瑞醫(yī)藥PD-1在韓國的獨家臨床開發(fā)、注冊和市場銷售的權(quán)利。

在跨國藥企聯(lián)姻趨勢日漸明晰之下，已經(jīng)出現(xiàn)了另一個語境：一些跨國巨頭在早期誤判錯失PD-1，主動找到本土藥企合作，拓展海外市場。

比如，在幾大跨國巨頭中，只有諾華的PD-1進(jìn)展不佳，急需在外界尋找成熟的PD-1藥物補充管線。此前沒多久，諾華就宣布其在研PD-1抑制劑，在聯(lián)合BRAF抑制劑Tafinlar（達(dá)拉非尼）和MEK抑制劑Mekinist（曲美替尼）一線治療無法切除或轉(zhuǎn)移性的突變陽性黑色素瘤的3期臨床研究中未達(dá)主要終點，宣告失敗。

沒過多久，今年1月跨國藥企諾華主動牽手本土藥企百濟神州。雙方就百濟神州PD-1在多個國家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化合作達(dá)成協(xié)議，百濟神州獲得了6.5億美元。如果順利，合作總交易金額將高達(dá)22億美元。

不過，對跨國藥企來說，中國藥企正在爭奪的海外市場，也就是它們的本土市場，競爭同樣慘烈。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了來自7家公司的6種PD-1/PD-L1抑制劑，涉及近50種適應(yīng)癥。

中國“Me too”類藥物的困境

在國產(chǎn)PD-1陷入價格戰(zhàn)的2020年，默沙東的PD-1抑制劑K藥成長為銷售近150億美元的超級重磅產(chǎn)品。

它不但貢獻(xiàn)了默沙東2020年全年制藥營收的三分之一。還一躍成為跨國藥企TOP10銷售單品中的第二。

再看K藥2014年上市后的銷售數(shù)據(jù)：2015年5.66億美元，2016年14.08億美元，2017年30.09億美元，2018年71.71億美元，2019年110.84億美元，2020年143.8億美元。

以這樣的趨勢來看，明后年，PD-1會在全球迎來單品種千億元市場的巔峰時刻。第一名全球藥王修美樂，用了14年時間，才登頂全球千億元市場，而K藥，大概率只需要7年時間。

明年，對于國產(chǎn)PD-1企業(yè)而言，同樣是關(guān)鍵的一年。

四家國產(chǎn)藥企一起進(jìn)入醫(yī)保的第一年，雖然價格和利潤的預(yù)期大幅降低，但有醫(yī)保這個超級支付方的加入，將是放量的一年。這一年的廝殺，必將決定中國PD-1賽道未來的格局。

恒瑞沒有披露2020年P(guān)D-1的銷售額，但是第三方披露，恒瑞光是今年上半年就賣了20億。這還是在沒有進(jìn)入醫(yī)保的情況下，半年銷量接近進(jìn)入醫(yī)保的信達(dá)全年銷量。

這也是為什么好些同行將銷售能力極強的恒瑞醫(yī)藥視為“攪局者”。

中國的PD-1賽道，本質(zhì)上仍然是一個銷售驅(qū)動，而非創(chuàng)新驅(qū)動型賽道， 而這些恰好是這些成立不到10年的創(chuàng)新藥企的弱項——一個被業(yè)界廣為流傳的數(shù)字是，恒瑞在PD-1上的銷售人數(shù)10倍于這些新興的創(chuàng)新藥。

不得不承認(rèn)，即便PD-1被稱為是腫瘤免疫領(lǐng)域的神藥，中國本土藥企做出來的PD-1還只能是me too的跟蹤性創(chuàng)新藥。進(jìn)入生物大分子藥時代以來，比起格列衛(wèi)這樣的小分子藥物，更容易繞開專利保護(hù)。各家藥企的PD-1只是分子結(jié)構(gòu)和序列有輕微差異，這些細(xì)微的差異，并不足以給某個藥企的PD-1，在療效方面帶來顯著優(yōu)勢。

目前本土藥企在做的50多個PD-1臨床試驗，大多數(shù)都是K藥和O藥已經(jīng)做過或者正在做的，此前K藥和O藥加起來已經(jīng)做了好幾百個與不同癌癥相關(guān)的臨床實驗，有的成功了，有的失敗了。

而很多本土藥企采用了最簡單的一種方法，跟著K藥和O藥做，K藥新開了哪個癌種的試驗，就直接拷貝?！氨热鏚藥后面失敗了，這時候你抄了K藥的，沒有動腦子，它失敗的時候你就會很尷尬”，有本土PD-1藥企內(nèi)部人士評價。

這種事不是沒有發(fā)生過。2019年上半年，K藥在美國兩個主要的聯(lián)合用藥臨床III期試驗都宣告失敗。消息一出來，國內(nèi)不少布局PD-1的藥企傻眼了，因為同樣的聯(lián)合用藥臨床試驗國內(nèi)有20多家正在做。

而為了爭奪市場，就只有在同質(zhì)化競爭下尋求適應(yīng)癥的差異。

依靠單一PD-1品種融資、上市的本土藥企根本無法停下腳步，只有通過不斷鋪開更多的適應(yīng)癥以及適應(yīng)癥更快的獲批去爭奪半年甚至只有1個月的窗口期，稍不留神，就會錯過所謂的黃金銷售期。

隨著國內(nèi)同質(zhì)化產(chǎn)品的競爭，導(dǎo)致中國特色的跟蹤性新藥在未來的市場機會越來越小，這也大概率是其它跟蹤性“創(chuàng)新藥”會發(fā)生的故事。

在經(jīng)歷了20多年的新藥投資以來，中國新藥很多投資人通過資本市場實現(xiàn)了財務(wù)回報，但是未來在超級支付方醫(yī)保的調(diào)控之下，me-too藥物必然不可能像美國的創(chuàng)新藥市場一樣能獲得高額利潤，“重磅產(chǎn)品”在中國的實際市場規(guī)模較預(yù)期大幅縮水，PD-1不會是個例。

作為“重磅產(chǎn)品”PD-1的預(yù)期市場規(guī)模都在縮水，其他靶點的跟蹤性新藥在中國前景幾何？那么這些跟蹤性新藥公司未來是否還會有投資人期望的盈利機會？

作者長期關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)，為“八點健聞”（id：HealthInsight）撰稿。