董曉芬

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)已發(fā)展成一種全球性流行疾病，其患病率逐漸升高，且呈年輕化趨勢，是繼腫瘤及心腦血管疾病后又一嚴重威脅人類健康疾病[1]。機體高血糖環(huán)境下易出現(xiàn)慢性并發(fā)癥，其中以心腦血管等大血管病變最為常見，是T2DM病人病死主要原因之一，亦是T2DM重點防治內(nèi)容[2-3]。相關(guān)研究[4]表明，積極控制血糖可有效減少微血管病變風(fēng)險，但短期內(nèi)難以抑制大血管病變進程。因此，臨床在嚴格控糖的同時需注重大血管病變程度監(jiān)測，以針對性調(diào)整治療方案。臨床報道[5]顯示，頸動脈病變不僅能間接反映全身大血管情況，還可作為心腦血管疾病預(yù)測因子，研究頸動脈病變對防治T2DM并發(fā)癥具有重要作用。另外，有研究[6]顯示，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與頸動脈病變關(guān)系密切，可預(yù)測其病變風(fēng)險。DOU等[7]研究表明，聯(lián)合用藥控糖效果更突出，可顯著調(diào)節(jié)HbA1c水平。本研究在綜合評估T2DM病人頸動脈病變高危因素基礎(chǔ)上，觀察聯(lián)合降糖干預(yù)方案的應(yīng)用效果。現(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2019年1月在我院治療的312例T2DM病人，按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各156例，另選取同期276例健康體檢者。T2DM病人男172例，女140例，年齡45～72歲，體質(zhì)量指數(shù)18.7～27.8 kg/m2；健康體檢者男152名，女124名，年齡44～72歲，體質(zhì)量指數(shù)18.5～27.8 kg/m2。T2DM病人、健康體檢者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等均具有可比性。2組T2DM病人性別構(gòu)成、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。納入標準：臨床明確診斷T2DM[8]；T2DM病人空腹血糖(FPG)≥7 mmol/L和/或餐后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L；無認知功能、精神疾病史。排除標準：伴嚴重心、肺、肝疾病者；酮癥酸中毒者；葉酸、鐵、維生素B12缺乏者；酗酒者；過敏體質(zhì)者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 T2DM病人積極予以飲食控制、適宜鍛煉、清淡低糖飲食等綜合干預(yù)。(1)對照組給予單純二甲雙胍(湖南爾康制藥股份有限公司，國藥準字H43020277)治療，餐中口服，起始0.25 克/次，2次/天，此后結(jié)合血糖水平控制情況逐漸增加至1～1.5 g/d。(2)觀察組給予二甲雙胍+沙格列汀(AstraZeneca ABH，批準文號20160485)治療，二甲雙胍用法用量同對照組，沙格列汀5毫克/次，1次/天。均持續(xù)治療12周觀察效果。

表1 2組T2DM病人一般資料比較

1.2.2 檢測方法 (1)血糖：晨空腹取5 mL靜脈血，以全自動生化分析儀(北京普朗新技術(shù)有限公司，SMT-100型)己糖激酶法測FPG水平；進餐后2 h取5 mL靜脈血，以液相色譜分析法測HbA1c水平。試劑及試劑盒由上海西塘生物科技有限公司提供。(2)頸動脈彈性參數(shù)、頸動脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)：以頸動脈超聲系統(tǒng)(北京坤泰德醫(yī)療科技有限公司，C9型)測血管壓力應(yīng)變-彈性系數(shù)(Ep)、血管順應(yīng)性(AC)、僵化系數(shù)(β)、CIMT。

1.3 觀察指標 (1)比較T2DM病人與健康體檢者HbA1c水平、頸動脈彈性參數(shù)(Ep、β、AC)、CIMT。(2)分析Ep、β、AC、CIMT與HbA1c水平相關(guān)性。(3)比較2組T2DM病人治療前后血糖水平(HbA1c、FPG、2hPG)。(4)比較2組T2DM病人治療前后頸動脈彈性參數(shù)(Ep、β、AC)、CIMT。(5)比較2組T2DM病人用藥安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、χ2檢驗和Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 T2DM病人與健康體檢者HbA1c水平、頸動脈彈性參數(shù)、CIMT水平比較 T2DM病人HbA1c水平、Ep、β、CIMT明顯高于健康體檢者(P<0.01)，2組間AC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

2.2 HbA1c水平與頸動脈彈性參數(shù)、CIMT相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析顯示，Ep、β、CIMT與HbA1c水平呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.674、0.652、0.713，P<0.05～P<0.01)，AC與HbA1c水平無明顯相關(guān)關(guān)系(P>0.05)。

表2 T2DM病人及健康體檢者HbA1c水平、頸動脈彈性參數(shù)、CIMT水平比較

2.3 2組T2DM病人血糖水平比較 2組T2DM病人治療前HbA1c、FPG、2hPG水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組T2DM病人治療前后HbA1c、FPG、2hPG水平比較

2.4 2組T2DM病人頸動脈彈性參數(shù)、CIMT比較 2組T2DM病人治療前Ep、β、CIMT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.01)；2組治療前后AC組間、組內(nèi)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

2.5 2組T2DM病人用藥安全性比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.90%，對照組為8.97%，2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表5)。

3 討論

近年受生活方式、飲食結(jié)構(gòu)改變等諸多因素影響，T2DM患病率逐年升高，已成全社會公共衛(wèi)生問題之一。大血管并發(fā)癥為T2DM病人致殘、病死主要因素。因此，如何加強T2DM病人大血管并發(fā)癥監(jiān)測及風(fēng)險評估是臨床研究熱點問題。

表4 2組T2DM病人治療前后頸動脈彈性參數(shù)及CIMT比較

表5 2組T2DM病人治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ n；百分率(%)]

頸動脈斑塊形成及CIMT增厚是臨床評估機體大血管情況及心腦血管疾病常用預(yù)測指標[9-10]。頸動脈粥樣硬化主要包含2個病理過程，即頸動脈結(jié)構(gòu)和功能的改變，其中結(jié)構(gòu)改變常指斑塊形成或CIMT增厚，而脈功能降低分血管壁僵硬度增加、彈性減低。有研究[11-12]表明，頸動脈彈性功能異常早于結(jié)構(gòu)改變，其病變相關(guān)危險因素有酗酒、高血壓、年齡、高血糖水平等。本研究結(jié)果顯示，T2DM病人HbA1c水平、Ep、β、CIMT高于健康體檢者。有研究[13-14]顯示，T2DM病人胰島素水平間接或直接參與動脈粥樣硬化發(fā)生過程，二者相互作用致動脈結(jié)構(gòu)、功能損害。此外，體內(nèi)實驗[15]顯示，高血糖會誘發(fā)機體各種蛋白質(zhì)非酶糖基化，形成晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)，而AGE結(jié)合其受體RAGE后會參與細胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、氧化應(yīng)激介導(dǎo)、炎性誘導(dǎo)等過程，引起血管內(nèi)皮組織細胞功能紊亂，損害血管壁完整性，啟動、加速動脈粥樣硬化發(fā)生及發(fā)展。臨床報道[16]顯示，T2DM病人病程越久、血糖水平越高，AGE作用越顯著。HbA1c是反映T2DM病人近3個月血糖水平的特異性指標，其水平與抽血時間、是否空腹及使用胰島素等因素?zé)o關(guān)，能直觀性顯示血糖控制情況。王彥等[17]研究表明，HbA1c≥9%為T2DM病人CIMT增厚的獨立危險因素。上述研究與本研究結(jié)果近似，提示HbA1c水平、Ep、β、CIMT異常與T2DM發(fā)病、發(fā)展存在密切關(guān)系。本研究Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，Ep、β、CIMT與HbA1c水平呈正相關(guān)關(guān)系，提示HbA1c控制不佳是T2DM病人大血管病變的重要因素，臨床需加強其控制干預(yù)。

二甲雙胍是臨床應(yīng)用最廣泛的降糖藥物，主要用于單純運動、飲食控制不滿意的T2DM病人，除降糖作用外，還具有減輕體質(zhì)量、高胰島素血癥等效果。但相關(guān)研究[18]表明，單純應(yīng)用二甲雙胍治療，大血管病變抑制效果欠佳。沙格列汀是一種特異性強效二肽基肽酶-4阻滯劑，能通過一系列生物過程延緩胰高血糖素樣肽-1失活，提升機體中水平，繼而抑制胰高血糖素生成，延緩胃排空，發(fā)揮腸促胰島效應(yīng)，以控制血糖[19-20]。本研究將二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀應(yīng)用于T2DM治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后HbA1c、FPG、2hPG均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組，2組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，與王衛(wèi)慶等[21-22]研究結(jié)果近似。T2DM的2個主要病理變化是胰島素分泌受損、胰島素抵抗。二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀在控制血糖方面具備互補優(yōu)勢，二甲雙胍主要通過抑制肝臟輸出葡萄糖及調(diào)節(jié)外周胰島素抵抗發(fā)揮降糖作用，而沙格列汀主要通過增加胰島素生物活性實現(xiàn)降糖目的，且能降低血糖接觸血紅蛋白概率，阻斷HbA1c生成，發(fā)揮強化治療效果的目的。本研究進一步對頸動脈功能、結(jié)構(gòu)進行研究，結(jié)果顯示，治療后Ep、β、CIMT均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組，證實二甲雙胍與沙格列汀聯(lián)合降糖干預(yù)能顯著改善頸動脈彈性參數(shù)及CIMT值，利于降低大血管病變風(fēng)險，可能與HbA1c控制效果更突出具有密切關(guān)系。

綜上所述，T2DM病人HbA1c水平與Ep、β、CIMT關(guān)系密切，二甲雙胍與沙格列汀聯(lián)合降糖干預(yù)能顯著降低血糖水平，用藥安全性高，利于降低大血管病變發(fā)生風(fēng)險。