李貝貝，姜 宏

選擇最佳的控制性促排卵(controlled ovarian stimulation,COS)方案獲得合適數(shù)量的優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功的關(guān)鍵。目前，COS多采用促性腺激素(Gn)誘導(dǎo)多卵泡發(fā)育，并通過(guò)GnRH類似物包括促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)和拮抗劑(gonadotropin-releasing hormone antagonist,GnRH-A)抑制早發(fā)LH峰。GnRH-A方案因Gn用量少、刺激時(shí)間短、安全、無(wú)“短時(shí)激發(fā)效應(yīng)”、病人依從性高、卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)[1]，近年已被越來(lái)越多應(yīng)用于臨床。本研究旨在比較不同拮抗劑對(duì)COS及IVF-ET臨床結(jié)局的影響?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2018年3月在中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第901醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行體外受精/卵細(xì)胞內(nèi)精子注射(IVF/ICSI)治療543個(gè)周期的臨床資料。其中西曲瑞克組377個(gè)周期，加尼瑞克組166個(gè)周期。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)女方年齡≤38歲；(2)均為拮抗劑方案；(3)均行新鮮周期胚胎移植；(4)均移植1～2枚優(yōu)質(zhì)卵裂胚(7/Ⅱ以上)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重度子宮內(nèi)膜異位癥；(2)輸卵管積液未經(jīng)治療者；(3)先天性生殖道畸形者；(4)子宮及盆腔手術(shù)史者；(5)中、重度OHSS者。

1.2 方法 月經(jīng)周期第2～3天，Gn[果納芬，雪蘭諾，瑞士；麗申寶，珠海麗珠醫(yī)藥；普麗康，默沙東，美國(guó)；尿促性素(HMG)，珠海麗珠醫(yī)藥]75～225 IU/d促排卵，根據(jù)生殖激素水平及超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況調(diào)整Gn用量，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)12～14 mm時(shí)，GnRH-A(西曲瑞克，默克雪蘭諾，意大利；加尼瑞克，默沙東，美國(guó))每日皮下注射0.25 mg至扳機(jī)日。當(dāng)≥3個(gè)卵泡直徑達(dá)18 mm時(shí)，皮下注射重組人絨毛膜促性腺激素(hCG)(艾澤，默克雪蘭諾，意大利)250 μg扳機(jī)，36 h后行經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下取卵術(shù)。取卵后第3天移植1～2枚卵裂期優(yōu)質(zhì)胚胎(7/Ⅱ以上)，并給予肌肉注射黃體酮(浙江仙琚制藥)40 mg/d或雪諾酮(黃體酮陰道緩釋凝膠8%，默克雪蘭諾，英國(guó))1.125 g進(jìn)行黃體支持。移植后14 d測(cè)血β-hCG >20 mIU/mL者判定為生化妊娠，繼續(xù)給予黃體支持。移植后35 d行陰道B超檢查，探及孕囊及胎心搏動(dòng)判定為臨床妊娠。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和Fisher′s確切概率法。

2 結(jié)果

2組病人年齡、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。西曲瑞克組基礎(chǔ)促卵泡刺激素(bFSH)、Gn用量和拮抗劑使用時(shí)間均低于加尼瑞克組(P<0.05)，基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)(bAFC)、抗苗勒管激素(AMH)及獲卵數(shù)均高于加尼瑞克組(P<0.05～P<0.01)，2組hCG日LH水平、早發(fā)LH峰率、卵子逃逸率、取卵周期移植率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、種植率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1、2)。

3 討論

LH是由垂體產(chǎn)生，受下丘腦促性腺激素釋放激素及卵巢正、負(fù)反饋調(diào)控的一種激素，可刺激卵泡膜細(xì)胞合成雄激素，并在卵泡發(fā)育中期刺激顆粒細(xì)胞產(chǎn)生FSH受體及各種細(xì)胞因子,促進(jìn)顆粒細(xì)胞和卵母細(xì)胞生長(zhǎng)、成熟。LH水平過(guò)低，E2合成不足，可導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良。LH過(guò)高卵泡膜細(xì)胞分泌雄激素增加,卵泡內(nèi)高雄激素微環(huán)境可導(dǎo)致顆粒細(xì)胞凋亡、卵泡閉鎖。因此LH只有在適宜水平即閾值窗范圍內(nèi),卵泡才能正常生長(zhǎng)發(fā)育[2]。

表1 病人一般資料比較

表2 COS情況及臨床結(jié)局比較

早發(fā)LH峰是指卵泡發(fā)育成熟前出現(xiàn)的內(nèi)源性LH峰，可引起卵泡早排或黃素化，影響卵子質(zhì)量及獲卵數(shù)，導(dǎo)致周期取消率增加，最終影響臨床結(jié)局。GnRH-A是一種通過(guò)對(duì)天然GnRH不同位點(diǎn)氨基酸人工修飾后形成的GnRH類似物，與受體的親和力及生物活性更強(qiáng)，半衰期更長(zhǎng)，可通過(guò)與垂體的GnRH受體結(jié)合，直接抑制垂體分泌LH，有效阻止早發(fā)LH峰的發(fā)生。GnRH-A的最大優(yōu)勢(shì)是可在不消耗垂體GnRH受體數(shù)量的同時(shí)1 h即可產(chǎn)生垂體脫敏作用，且對(duì)垂體抑制可逆，停藥48 h垂體功能即可恢復(fù)，幾乎適用于所有人群包括卵巢低反應(yīng)、正常反應(yīng)及高反應(yīng)者[3-5]。因此，近年拮抗劑方案在臨床得到了更廣泛的應(yīng)用。

COS過(guò)程中添加GnRH拮抗劑的主要目的就是抑制早發(fā)LH峰。目前臨床常用的主要有兩種第三代GnRH-A，其中西曲瑞克替換了天然GnRH第1、2、3、6、10位上的氨基酸，而加尼瑞克還替換了第8位上的氨基酸[6]，氨基酸不同的替代位點(diǎn)決定了GnRH-A的生物學(xué)活性。本研究以LH>10 mIU/mL、LH 水平較基礎(chǔ)值增高2.5倍定義早發(fā)LH峰[7-8],結(jié)果顯示，2組均有早發(fā)LH峰發(fā)生，但并無(wú)顯著性差異，且其發(fā)生率均低于文獻(xiàn)報(bào)道的拮抗劑方案的早發(fā)LH峰發(fā)生率(2.8%和2.08%)[9-10]。

有研究[11]表明，低反應(yīng)人群更易發(fā)生早發(fā)LH峰，因該人群卵巢儲(chǔ)備功能下降，AFC數(shù)少，促性腺激素峰平抑因子的生物活性下降，不能有效抑制LH水平。本研究的結(jié)果顯示，加尼瑞克組的卵巢儲(chǔ)備及反應(yīng)性均顯著低于西曲瑞克組，Gn用量更多，而2組間早發(fā)LH峰率無(wú)顯著差異，提示加尼瑞克對(duì)垂體的抑制作用似乎更強(qiáng)。而有研究認(rèn)為，西曲瑞克與受體結(jié)合能力更強(qiáng)(解離系數(shù)低)，半衰期更長(zhǎng)，對(duì)LH抑制程度高于加尼瑞克(80% vs 74%)[12-14]，因此，本研究中加尼瑞克組Gn用量更多,也可能與其反應(yīng)性較低有關(guān)。2組間的優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率及流產(chǎn)率均無(wú)顯著性差異，表明第三代GnRH-A加尼瑞克和西曲瑞克均可有效抑制早發(fā)LH峰，獲得相似的臨床結(jié)局。

由于本研究為臨床回顧性分析，樣本量較小，其結(jié)論尚需通過(guò)大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。