邱 軒， 陳麗娟， 江 穎， 劉 瑋

1 山東大學(xué)第二醫(yī)院招遠(yuǎn)分院玲瓏英誠(chéng)醫(yī)院 普外科， 山東 煙臺(tái) 265400；2 青島海慈醫(yī)療集團(tuán) 腫瘤科， 山東 青島 266023

吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)清除試驗(yàn)?zāi)芊从掣闻K攝取、處理和排泄 ICG的全過程，可有效評(píng)價(jià)肝儲(chǔ)備功能，是反映肝功能儲(chǔ)備的理想指標(biāo)[1]。ICG排泄障礙的患者極為罕見，目前為止，全球文獻(xiàn)報(bào)道只有8例，其中只有4例合并肝細(xì)胞癌。

1 病例資料

患者男性，68 歲，因“查體發(fā)現(xiàn)肝占位7 d”于 2019 年 11 月 12 日入青島市海慈醫(yī)院治療，無(wú)惡心、嘔吐。既往乙型肝炎病史7年，服用恩替卡韋治療;高血壓病史8年，血壓最高達(dá)160/95 mm Hg，口服纈沙坦治療。入院查體：皮膚鞏膜無(wú)黃染，腹部無(wú)壓痛，無(wú)其他陽(yáng)性體征。入院血生化檢查：TBil 18.48 μmol/L，DBil 6.02 μmol/L，IBil 12.46 μmol/L，ALT 15.00 U/L，AST 19.00 U/L，Alb 37.40 g/L，GGT 14.00 U/L，余未見異常。HBV DNA測(cè)定陰性。腫瘤標(biāo)志物：AFP 2.13 ng/ml，CEA 2.07 ng/ml，CA19-9 23.98 U/ml，CA125 11.71 U/ml。肝臟特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉MR增強(qiáng)掃描：肝右前葉上段見類圓形稍長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)影，DWI呈高信號(hào)，邊界清，直徑約35 mm，增強(qiáng)掃描呈動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，靜脈期及延遲期強(qiáng)化程度減低，肝膽特異期呈低信號(hào)(圖1)。綜上，術(shù)前診斷：肝臟占位性病變，慢性乙型肝炎，高血壓病。

注: a，肝內(nèi)病灶呈高信號(hào) (箭頭) ; b，靜脈期呈強(qiáng)化程度減低(箭頭) ; c，肝膽特異期呈低信號(hào)(箭頭)。圖1 MRI 檢查結(jié)果

患者完善相關(guān)術(shù)前檢查，擬行手術(shù)治療。術(shù)前行IGG試驗(yàn)示：ICG血漿清除率 K 0.02/min，ICG 5 min滯留率 92.4%，ICG 10 min滯留率 88.2%，ICG 15 min滯留率(ICG-R15) 82.9%。遂取消手術(shù)，囑患者臥床休息，2 d后再次行IGG試驗(yàn)示：ICG血漿清除率 K 0.02/min，ICG 5 min滯留率 93.1%，ICG 10 min滯留率 89.9%，ICG 15 min滯留率 84.9%。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，診斷患者為ICG排泄障礙，決定行手術(shù)治療。術(shù)中見，肝臟質(zhì)地可，色暗紅，于右肝Ⅷ段下腔靜脈旁可觸及腫瘤，質(zhì)韌，大小約3 cm。行肝Ⅷ段切除術(shù)，手術(shù)順利，第一肝門阻斷時(shí)間22 min，出血100 ml。術(shù)后病理(圖2a)示：(肝腫瘤)肝細(xì)胞癌，Ⅱ級(jí)，呈假腺樣及細(xì)梁狀生長(zhǎng)，大小4.0 cm×3.8 cm×3.0 cm；脈管癌栓(+，M1)，神經(jīng)侵犯(-)，慢性肝炎(G1S1)。免疫組化結(jié)果示：CD(-)，CK19(-)，CK7(-),GPC3(部分+),Arginase-1灶(+)，Hepatocyte(+)，CD34示腫瘤內(nèi)新生毛細(xì)血管增多，GS(+)，D2-40(+),AFP(-)，Ki-67(62%)(圖2b)。更正臨床診斷: 肝細(xì)胞癌，ICG排泄障礙綜合征，慢性乙型肝炎，高血壓病。隨訪 3 個(gè)月，患者恢復(fù)良好，復(fù)查未見明顯異常。

注: a，肝細(xì)胞癌腫瘤區(qū)域(HE染色，×100) ; b，Ki-67增殖指數(shù)較高(免疫組化，×100)。圖2 術(shù)后病理及免疫組化結(jié)果

2 討論

ICG是一種相對(duì)無(wú)毒的，不穩(wěn)定的化合物，在血管內(nèi)空間被白蛋白結(jié)合，再逐步排入膽汁中，不經(jīng)腎臟排泄，不參與腸肝循環(huán)，也不能回流到肝淋巴系統(tǒng)，直至被肝臟迅速清除，且自身帶有綠色熒光，在特定情況下可以作為造影劑。ICG在肝、心臟和眼科研究中具有廣泛的用途，并且在癌癥分期中用于分析組織灌注和識(shí)別前哨淋巴結(jié)的用途越來(lái)越受歡迎[2-3]。ICG清除試驗(yàn)是目前臨床應(yīng)用最廣、最準(zhǔn)確的評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的方法之一。ICG-R15是臨床最常用來(lái)衡量肝損傷程度的指標(biāo)。ICG-R15<10% 表明肝功能良好，儲(chǔ)備功能基本健全; 15%30% 反映肝細(xì)胞受損嚴(yán)重，這時(shí)的儲(chǔ)備功能較差，有效肝細(xì)胞數(shù)量嚴(yán)重不足[4]。

目前國(guó)際上主流觀點(diǎn)，ICG試驗(yàn)被認(rèn)為是評(píng)估肝功能儲(chǔ)備最重要的術(shù)前因素之一[5-7]。在我國(guó)，根據(jù)肝切除術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估的專家共識(shí)(2011 版)[5]，對(duì)于Child-Pugh 評(píng)分A級(jí)的正常肝臟，預(yù)留肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積比值應(yīng)該≥30%；對(duì)于Child-Pugh評(píng)分A級(jí)的肝硬化患者，若ICG-R15<10%，預(yù)留肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積比值應(yīng)該≥40%；若ICG-R15在10%～20%，預(yù)留肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積比值應(yīng)該≥60%；若ICG-R15在21%～30% ，預(yù) 留 肝 體 積/標(biāo) 準(zhǔn) 肝 體 積 比 值 應(yīng) 該 ≥80% 。 若ICG-R15在31%～40%，只能行限量肝切除；若 ICG-R15>40%或Child-Pugh 評(píng)分B級(jí)，建議只能行腫瘤剜除術(shù)[5]。肝切除術(shù)后肝衰竭是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，ICG-R15 是肝硬化患者行肝切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前參數(shù)，可用于預(yù)測(cè)術(shù)后肝衰竭的發(fā)生，也是肝細(xì)胞癌患者術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重肝衰竭的獨(dú)立因素[8]。

盡管ICG 具有良好的耐受性和安全性，已由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床與實(shí)驗(yàn)研究。然而，由于 ICG 在肝細(xì)胞中與膽紅素有相同的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，所以其清除率受TBil的影響。當(dāng)血清膽紅素水平>3 mg/ml 或51 μmol/L 時(shí)，ICG 值降低 10%～20%[9]。且ICG排泄速率受肝臟血流量影響較大，因而門靜脈癌栓、門靜脈栓塞術(shù)后及肝臟局部血流變異等影響肝臟血流量的因素及影響膽汁排泄的因素可導(dǎo)致ICG評(píng)估肝臟儲(chǔ)備的結(jié)果異常。 但參考相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)Nakatake等[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者Child-Pugh分級(jí)與釓塞酸二鈉造影的MRI并沒有表現(xiàn)出任何異常，HBV DNA測(cè)定為陰性，生化檢測(cè)肝腎功能指導(dǎo)均在正常范圍內(nèi)，血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA和CA19-9均在正常范圍內(nèi)，因此診斷為肝細(xì)胞癌伴ICG排泄障礙，決定進(jìn)行根治性手術(shù)。

據(jù)筆者所知，ICG排泄障礙患者僅在日本被報(bào)道[10]。ICG排泄障礙沒有顯示任何臨床癥狀。因此，除非進(jìn)行ICG排泄試驗(yàn)，這種疾病可能不會(huì)被觀察到。Nakatake等[10]根據(jù)現(xiàn)有ICG排泄障礙患者總結(jié)，認(rèn)為ICG排泄障礙可能與肝竇阻塞綜合征(sinusoidal obstruction syndrome,SOS)有關(guān)。盡管有文獻(xiàn)[11-12]發(fā)現(xiàn)ICG-R15值和SOS之間具有相關(guān)性，但I(xiàn)CG-R15測(cè)試與SOS診斷相關(guān)的臨界點(diǎn)僅為8%；雖然肝組織病理背景為輕度SOS，但I(xiàn)CG-R15值極高。上述研究提示ICG-R15的高值受ICG排泄缺陷而不是SOS的影響。本例患者術(shù)前考慮為肝細(xì)胞癌伴ICG排泄障礙，決定進(jìn)行根治性手術(shù)。術(shù)后未發(fā)生肝衰竭，術(shù)后第1、3、5天ICG-R15為81.4%、79.8%、79.1%。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查，患者各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)檢查都未見異常，ICG-15 為84.1%。

ICG排泄障礙是一種極為罕見的疾病，治療ICG排泄障礙合并肝臟腫瘤的手術(shù)指征應(yīng)該綜合考慮，肝功能檢查結(jié)果以及相關(guān)的影像學(xué)檢查對(duì)治療該病有重要意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：邱軒、陳麗娟負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；江穎、劉瑋參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；陳麗娟負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。