秦明麗，王定玉，王 旗，李武志，王 琴

（四川省婦科及乳腺疾病治療中心/西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，四川 瀘州 646000）

卵巢癌（ovarian cancer）是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，其死亡率高居?jì)D科惡性腫瘤之首[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017 年全球新發(fā)卵巢癌病例22.4 萬(wàn)，其中14.1 萬(wàn)患者因該病死亡[2]，而我國(guó)年新發(fā)卵巢癌5.2萬(wàn)，死亡病例高達(dá)2.3 萬(wàn)[3]。由于卵巢位于盆腔深處，部位隱蔽且患者臨床癥狀不典型，故確診時(shí)多為中晚期。研究表明，Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌患者5 年生存率僅為15%～45%，而Ⅰ期患者5 年生存率高達(dá)90%[4]，故早期、及時(shí)診斷對(duì)提高患者生存率至關(guān)重要。血清腫瘤標(biāo)志物具有微創(chuàng)、多次采集、快速檢測(cè)等諸多優(yōu)點(diǎn)，其中癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原-125（CA125）和β 人絨毛膜促性腺素（β-HCG）已廣泛用于卵巢的鑒別診斷、療效判斷和預(yù)后評(píng)估。本研究在參考血清CA125、CA153 和HCG 等用于鑒別診斷卵巢癌及卵巢良性疾病患者的基礎(chǔ)上[5-7]，從卵巢腫瘤既往 血 清CEA、甲 胎 蛋 白（AFP）、CA125、CA153、CA199，CA724 及β-HCG 等多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物出發(fā)，集主成分分析（PCA）、多層感知器（MPL）及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）等機(jī)器學(xué)習(xí)模型，試為卵巢腫瘤良惡性鑒別診斷提供便利的決策支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2013 年1 月28 日～2014 年12 月30 日門(mén)診及住院的132例卵巢癌患者及211例卵巢良性腫瘤患者紙質(zhì)及電子病歷信息，并對(duì)患者血清CEA、CA125、CA153、CA199、CA724 及β-HCG 等8 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析。卵巢癌患者經(jīng)病理或影像確診，年齡21～77 歲，其中Ⅰ～Ⅱ期14例，Ⅲ～Ⅳ期60例，未分期58例；漿液性卵巢癌47例，粘液性卵巢癌32例，未分型53例。排除其他惡性腫瘤疾?。ɑ蜣D(zhuǎn)移性腫瘤）、肝、腎功能顯著異常、心肺功能不全、盆腔炎，高血壓及糖尿病等患者。參照《體外診斷試劑臨床研究指導(dǎo)原則》中客觀上不可能獲得受試者知情同意或該臨床研究對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，可以不提交倫理委員會(huì)的審核意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)進(jìn)行。

1.2 儀器與檢測(cè)方法 所有患者在診斷及放化療前空腹采血3～5 ml 后，盡快離心分離血清檢測(cè)。采用日本東曹AIA2000 化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑在質(zhì)控在控下按標(biāo)化操作規(guī)程操作。各項(xiàng)血清參考區(qū)間分別為AFP：0～10.0 ng/ml，CEA：0～6.0 ng/ml，CA125：0～35.0 IU/ml，CA153：0.31～23.0 IU/ml，CA724：0.21～6.0IU/ml，SCCA：0.011～2.5 IU/ml，CA199：0～37.0 IU/ml，β-HCG：0～3.0 mIU/ml。

1.3 PCA 模型的建立 以卵巢癌及卵巢良性腫瘤患者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腫瘤標(biāo)志物建立PCA 模型，將上述血清腫瘤指標(biāo)進(jìn)行降維處理，利用Z 分標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)后通過(guò)正交變換把相關(guān)的高維指標(biāo)綜合成少數(shù)幾個(gè)不具相關(guān)性的新變量，提取主成分（P），在保留原來(lái)指標(biāo)的大部分信息后又簡(jiǎn)化了數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，便于在低維度下建立疾病診斷模型。PCA 模型采用協(xié)方差矩陣進(jìn)行PCA 分析，基于特征值大小提取PCA 并建立基于各指標(biāo)的前三個(gè)PCA（P1～P3）的線(xiàn)性方程。

1.4 PCA-MPL-ANN 模型的建立 以提取的前三個(gè)主成分（P1～P3）建立基于PCA-MPL-ANN 模型，以概率P＞0.50 診斷為卵巢癌，反之為卵巢良性疾病。計(jì)算該模型的隱含層、訓(xùn)練時(shí)間，并隨機(jī)選取70%個(gè)體為訓(xùn)練集，30%個(gè)體為測(cè)試集進(jìn)行預(yù)測(cè)，計(jì)算診斷及預(yù)測(cè)正確率及PCA-MPL-ANN 模型的ROC 曲線(xiàn)下面積（AUC）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，血清8 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示[M（P25，P75）]，兩組比較采用獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)，診斷價(jià)值采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)分析，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵巢癌與卵巢良性腫瘤患者血清8 項(xiàng)指標(biāo)比較卵巢癌患者血清AFP、CEA、CA125、CA153、CA724及β-HCG 水平均高于卵巢良性腫瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 卵巢癌與卵巢良性腫瘤患者血清8 項(xiàng)指標(biāo)比較[M（P25，P75）]

2.2 卵巢癌與卵巢良性腫瘤患者血清8 項(xiàng)指標(biāo)ROC曲線(xiàn)分析 兩類(lèi)患者的AFP、CEA、CA125、CA153、CA724 及β-HCG 的AUC 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中β-HCG 最高（AUC=0.748），其次為CA153（AUC=0.680）及CA125（AUC=0.613），見(jiàn)表2。

表2 血清腫瘤標(biāo)志物診斷卵巢癌與卵巢良性腫瘤的效能

2.3 PCA 分析 共提取3 個(gè)主成分（P1～P3），表達(dá)式如下：P1=-0.103AFP-0.199CEA+0.723CA125+0.40CA153 +0.423CA724 +0.659β -HCG；P2=0.501AFP -0.092CEA -0.341CA125 -0.580CA153 +0.584CA724+0.402β-HCG；P3=0.452AFP+0.808CEA+0.007CA125+0.271CA153-0.15CA724+0.238β-HCG。其中P1主要反映CA125、CA153 和β-HCG 特征，可歸納為婦科腫瘤標(biāo)志物及激素水平，P2主要反映CA724、AFP 特征，歸納為腫瘤的胃及肝臟轉(zhuǎn)移，P3主要反映CEA 特征，即存在惡性腫瘤，見(jiàn)表3。

表3 前三個(gè)主成分對(duì)應(yīng)的特征向量

2.4 PCA-MPL-ANN 模型分析 該模型的隱含層數(shù)為1，訓(xùn)練時(shí)間為0∶00∶00∶120，訓(xùn)練集為251 人，測(cè)試集為92 人。該模型對(duì)卵巢癌及卵巢良性疾病的診斷正確率分別為66.33%（67/101）和92.00%（138/150），預(yù)測(cè)正確率分別為67.74%（21/31）及83.61%（51/61），見(jiàn)圖1。以建立的PCA-MPL-ANN 模型繪制ROC 曲線(xiàn)，該模型的診斷效能較高（0.838），AUC優(yōu)于β -HCG、CA153 及CA125 （0.748 ＞0.680 ＞0.613），敏感性和特異性分別為72.60%和88.90%，見(jiàn)圖2。

圖1 PCA-MPL-ANN 模型及CA125、CA153及β-HCG 的ROC 曲線(xiàn)

3 討論

卵巢癌是最致命的婦科腫瘤，腹痛、腹部增大、腹脹或惡心等癥狀通常是非特異性的，直到疾病發(fā)展晚期才出現(xiàn)，導(dǎo)致診斷延遲[8]。陰道超聲和血清CA125 篩查是常用的卵巢癌篩查技術(shù)，但敏感性和特異性均不太理想[9]。臨床上，聯(lián)合多指標(biāo)進(jìn)行分析是卵巢癌常用的輔助手段，但傳統(tǒng)的并聯(lián)試驗(yàn)在提高診斷敏感性的同時(shí)，降低了特異性，而串聯(lián)實(shí)驗(yàn)則在提升特異性的同時(shí)降低了敏感性，兩者均不能較好地對(duì)未知患者進(jìn)行預(yù)測(cè)分析。因此，尋找更多的腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)新模式，成為提升診斷效能和進(jìn)一步診斷和預(yù)測(cè)分析的突破口[10]。

近年來(lái)，人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)算法的蓬勃發(fā)展為分析復(fù)雜的生物數(shù)據(jù)集提供新的方法[11]。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）作為機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域最經(jīng)典及最活躍的方法，通過(guò)模仿人腦神經(jīng)元的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)建立的計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，可以解決復(fù)雜的非線(xiàn)性映射問(wèn)題而廣受關(guān)注[12]。張桐碩等[9]研究發(fā)現(xiàn)，采用誤差負(fù)反饋（BP）-ANN 模型綜合腫瘤標(biāo)志物、血細(xì)胞分析、性激素等6 類(lèi)共計(jì)28 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)能很好地鑒別診斷卵巢癌、其他惡性婦科腫瘤、卵巢良性疾病及正常對(duì)照人群，其AUC、敏感性和特異性分別為0.948，91.9%和86.9%。本研究采用PCA 提取6 項(xiàng)卵巢癌及卵巢良性腫瘤患者間存在差異的腫瘤標(biāo)志物，建立PCA 及PCA-MPL-ANN 模型，通過(guò)PCA 降維處理，將6 維空間的數(shù)據(jù)形象、直觀地展現(xiàn)在三維空間，從婦科腫瘤標(biāo)志物、激素水平、胃腸及肝臟轉(zhuǎn)移等多方面揭示了數(shù)據(jù)規(guī)律。借助PCA-MPL-ANN模型能較好地鑒別診斷卵巢癌及卵巢良性疾病，該模型診斷的AUC、敏感性和特異性分別為0.838，72.60%和88.90%。由于本研究?jī)H納入6 項(xiàng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腫瘤標(biāo)志物，故診斷效能較張桐碩等[9]相關(guān)報(bào)道低。因此，本研究也提示僅采用現(xiàn)有腫瘤標(biāo)志物建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型診斷效能有限，需要探索和挖掘更多有價(jià)值的標(biāo)志性建立診斷和預(yù)測(cè)模型，提高診斷效能。

圖2 基于PCA-MPL-ANN 模型的卵巢癌及卵巢良性腫瘤的概率分布

大數(shù)據(jù)時(shí)代，由于海量的數(shù)據(jù)信息不斷產(chǎn)生，基因組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等大樣本數(shù)據(jù)信息為機(jī)器學(xué)習(xí)模型精準(zhǔn)鑒別診斷卵巢癌提供了極大的機(jī)遇，但需要昂貴的儀器設(shè)備及有經(jīng)驗(yàn)技術(shù)人員且尚未形成像常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目的流水線(xiàn)檢測(cè)。因此，借助簡(jiǎn)便、易得的血清腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)及生化指標(biāo)建立機(jī)器學(xué)習(xí)診斷和預(yù)測(cè)模型值得探索研究。由于本研究中CA125 在卵巢癌患者中表達(dá)不明顯，單項(xiàng)指標(biāo)β-HCG、CA153 及CA125 的 診 斷 效 能 在0.613～0.748，故該模型也較好地彌補(bǔ)了CA125 對(duì)卵巢癌早期診斷能力的不足。盡管如此，本研究納入人群及血清腫瘤標(biāo)志物項(xiàng)目類(lèi)型有限，尚需要大樣本驗(yàn)證分析，使結(jié)論更嚴(yán)謹(jǐn)、可靠。

綜上，PCA-MPL-ANN 模型可有效提升卵巢癌的診斷效能，取得了較好的效果，為卵巢癌的智能化輔助診斷提供了新思路。