陽長明，楊 平，劉樂環(huán)，周思源

中藥質量標志物（Q-Marker）研究進展及對中藥質量研究的思考

陽長明，楊 平#，劉樂環(huán)，周思源*

國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心，北京 100022

梳理了中藥質量標志物（quality marker，Q-Marker）在藥材、飲片、制劑質量研究及全過程研究中的應用進展，中藥Q-Marker的提出為中藥質量研究和全過程控制提供了研究思路，并具有很好的指導意義。提出應加強與有效性和安全性相關聯(lián)的質量研究，加強整體質量表征和多元化控制，完善源頭和全過程質量控制，重視藥材、飲片和制劑之間的相關性研究，分階段開展質量標準研究，不斷提高中藥質量控制水平。

質量標志物；藥材質量；飲片質量；制劑質量；中藥質量；相關性；全過程質量控制

中藥質量是決定其臨床安全有效的基礎，探索能夠有效反映和表征中藥安全性、有效性及整體質量屬性的，符合中藥特點的質量控制方法和評價方法是中藥質量研究的重要內容。為此，我國中藥研究者已進行了大量的研究和探索工作，中藥質量研究工作取得了長足的進步。但由于中藥具有化學成分復雜、作用機制不清楚等特點，與現(xiàn)代藥品質量控制體系的有機結合還存在一定困難，現(xiàn)有中藥質量控制模式仍存在諸多問題，難以客觀評價和有效控制中藥質量[1-3]。為解決上述問題，2016年劉昌孝院士[4]針對中藥生物屬性、制造過程及配伍理論等自身醫(yī)藥體系的特點，整合多學科知識，提出了中藥質量標志物（quality marker，Q-Marker）這一核心質量概念。該概念關聯(lián)安全性和有效性，著眼于全過程的物質基礎特有、差異、動態(tài)變化和質量的傳遞性、溯源性，并且具有整體、多元質控的特點，對建立中藥全過程質量控制及質量溯源體系，規(guī)范中藥質量研究和標準建立具有很好的引領作用[5-7]。本文主要通過回顧中藥質量控制歷史和研究現(xiàn)狀，梳理中藥Q-Marker在藥材、飲片、制劑全過程質量控制研究中的應用，研究探討其在中藥質量研究中的意義和研究方向。

1 中藥質量控制歷史及研究現(xiàn)狀

中藥質量控制是保證中藥臨床用藥安全和有效的重要措施。傳統(tǒng)中藥受當時科學技術條件的限制，主要依靠性狀、氣味等經驗鑒別，缺乏有效、客觀量化的檢驗方法與手段，質量主要依靠藥材的道地性、工藝的經驗性以及傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)道德規(guī)范的約束予以保證。隨著中藥從傳統(tǒng)的“前堂后坊”或“前店后廠”的手工業(yè)生產到現(xiàn)代工業(yè)化生產的轉變，醫(yī)藥行政管理監(jiān)督體系和檢驗機構的建立，其質量控制方法也從傳統(tǒng)的經驗鑒別和道德層面的控制發(fā)展到建立相應質量標準來控制中藥制劑質量，形成了以質量檢驗為主的檢驗控制質量模式，包括性狀鑒別、顯微鑒別、理化鑒別和成分測定等方法，中藥質量標準經歷了從無到有、從主觀鑒別到客觀檢查的發(fā)展過程[8-9]。1999年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥研究的技術要求》明確制劑應首選處方中的君藥（主藥）、貴重藥、毒性藥制訂含量測定項目，中藥制劑一般制定1～2個指標性成分或活性成分的含量測定項。中藥質量標準基本上是沿著化學藥物、天然藥物的方向發(fā)展，以中藥某一有效成分/活性成分/指標成分為指標，建立定性和定量的質量標準模式[10]。由于中藥具有成分復雜、基礎研究薄弱、有效成分不明確、作用機制不清楚等特點，這種基于單一或幾個指標性成分的質量研究和質量控制模式，雖然對中藥有一定的質量控制意義，但存在與中藥制劑的安全性和有效性關聯(lián)性不強、專屬性差，難以反映中藥制劑整體質量特征等缺陷[1,11]。以此研究模式建立質量標準控制中藥制劑質量的這種終端檢驗控制模式忽視了對質量起決定性作用的藥材和設計源頭及生產過程等方面的影響，在控制中藥質量方面存在較大的局限性[8]。為解決上述問題，研究探索符合中藥特點的中藥質量評價模式和質量控制方法，中藥研究者一方面提出一測多評[12]、提取物對照[13-14]、指紋圖譜/特征圖譜[15-16]、譜效關系[17-18]、生物評價[19]、品質綜合指數(shù)[20]、道地綜合指數(shù)[21]等中藥質量評價的新方法，一方面開始研究中藥制劑形成過程中與質量有關的影響因素，提出中藥質量源于設計[8,22-23]、生產過程控制[24-25]、源頭控制[9,26-27]、大質量觀[28]、中藥Q-Marker[4]等中藥質量控制的新思路和新理念。

中藥Q-Marker是一個整合性和開放性的概念，有效融合了其他觀點，是與有效性、安全性相關聯(lián)的，可以用于定性和定量的，具有來源的溯源性和產業(yè)過程的傳遞性，并能夠體現(xiàn)中藥組方配伍的，可以涵蓋和融合化學成分、生物效應、性狀、顯微特征、DNA條碼、指紋圖譜等多種質控指標和方法，體現(xiàn)整體和多元性特點的質量控制概念[5]。該概念的提出為中藥質控指標的合理選擇，以及實現(xiàn)中藥全過程質量控制提供了較好的研究路徑。

2 中藥Q-Marker在中藥質量研究中的應用

中藥Q-Marker是指存在于中藥材和中藥產品（如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑）中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關的化學物質，作為反映中藥安全性和有效性的標示性物質進行質量控制[4]。中藥Q-Marker的確定有5個核心原則：傳遞與溯源、特有性、可測性、有效性和處方配伍，從生源途徑、化學物質基礎、炮制加工過程、藥效研究和中醫(yī)理論等多個層面，將中藥物質基礎、有效性和質量控制密切關聯(lián)，既反映了與有效性和安全性的關聯(lián)關系，又體現(xiàn)中藥成分的專屬性、差異性特征[2]。Q-Marker的核心理論本質上是整合與應用的理論，是以中醫(yī)藥理論和相關植物學科理論為基礎，以現(xiàn)代化學生物學技術為研究方法，辨識和闡明中藥形成全過程中各環(huán)節(jié)的化學物質組及其傳遞與變化規(guī)律，提煉Q-Marker，建立多元質量評價方法，最終實現(xiàn)建立以Q-Marker統(tǒng)領的全程質量控制體系的目的[29-30]。

Q-Marker概念的提出引起學術界、產業(yè)界的高度重視，在藥材、飲片、制劑等方面開展了大量的應用研究，并豐富了其概念、研究模式、思路及方法等，建立了可參照的質量評價和質量控制模式。提出了基于性-效-物三元論[31]、五原則[2]、藥材基原- 物質基礎-Q-Marker-質控方法層級遞進[32]、效-毒相關[33]、中醫(yī)方證代謝組學[3]、總量統(tǒng)計矩理論[34]、超分子“印跡模板”特性[35]、多源信息融合[36]、整合藥理學[37]、效應基準[38]、整體觀[39]、組學判別-灰色關聯(lián)-生物活性策略[40]、層次分析-熵權法[41]等一系列中藥Q-Marker研究思路和策略，并提出了近紅外智能評價[42]、點-線-面-體[2]、量效色卡可視化技術[43]等Q-Marker的測定和控制方法。

2.1 藥材質量研究

藥材主要來源于天然的植物、動物、礦物等資源，其質量受到基原、產地、種植養(yǎng)殖、采收加工和包裝貯藏等環(huán)節(jié)的影響，質量波動大，控制較為困難。尋找能夠表征藥材質量，用于評價藥材真?zhèn)?、?yōu)劣的Q-Marker，建立客觀準確有效的藥材質量評價方法，是藥材質量控制研究和質量標準建立的關鍵。目前基于中藥Q-Marker的研究思路，藥材方面已開展了大量的探索研究工作。

張鐵軍等[7]以延胡索為例進行了Q-Marker的示范性研究，首先通過對延胡索化學物質組辨識明確化學物質基礎，然后通過次生代謝產物的生源途徑研究及成分特異性分析，再結合藥效學從整體動物、器官、細胞、受體、網絡藥理學多個層面預測活性成分及其信號通路，通過仿生學和功能受體相結合進行藥性表征，再結合入血的成分研究，確定延胡索乙素、延胡索甲素、黃連堿、巴馬汀、去氫延胡索甲素、-四氫藥根堿和原阿片堿7個生物堿為延胡索的Q-Marker，并建立了多指標成分的定量測定及指紋圖譜控制方法。孫宇飛等[44]以“體外-體內”多維化學物質組關聯(lián)網絡為基礎，結合體內藥動學研究，明確茯苓藥效Q-Marker為去氫土莫酸、土莫酸、茯苓新酸B等7種成分，并建立了液質定量方法，進行茯苓藥材質量的評價。林永強等[45]在Q-Marker理論體系下提出化學標識物概念，分別以白薇、阿膠、皂礬為例，尋找來源某藥材特有的化學物質作為化學標識物，用于中藥的真?zhèn)舞b別。以β--呋喃果糖基-(2→1)-α--[6--芥子?；鵠-吡喃葡萄糖苷為標示成分，區(qū)分白薇及偽品老瓜頭。以馬源寡肽A作為化學標識物，可有效檢測出阿膠中是否存在馬皮和騾皮代替驢皮投料問題。以二氧化鈦作為化學標識物，可以有效區(qū)分皂礬的來源。該方法可以用于鑒別偽品，但主要側重于真?zhèn)纹分g化學成分的差異，尚未關注到對有效性和安全性的影響。張淑娟等[46]通過對15批黃芪藥材的指紋圖譜進行分析，篩選出造成組間差異的主要標志性成分，結合文獻研究及網絡藥理學分析，預測出潛在的Q-Marker為黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷和芒柄花苷，可用于判斷不同產地。楊寧娟等[47]基于“成分反映活性，活性指向功效”的研究思路，將質控指標和生物活性指標進行關聯(lián)分析，建立用于丹參飲片等級評價的Logistic回歸模型，將31批丹參飲片分成優(yōu)、良、中、差4個等級，樣本等級預測概率值均大于90%，可用來評價丹參飲片質量高低，為丹參整體質量控制提供依據。趙小梅等[48]采用液相色譜-質譜及代謝組學方法，篩選到雷公藤多苷致肝損傷的潛在生物標志物分別為6-磷酸葡萄糖胺、溶血磷脂、色氨酸、胍基乙酸、3-吲哚丙酸、可的松和泛醌，并基于此以人類肝細胞L02為研究載體，以細胞抑制率為檢測指標，建立了基于肝細胞毒性檢測的雷公藤質量評價方法，該方法直接關聯(lián)雷公藤的臨床肝臟毒副反應，對從質量控制角度提高雷公藤臨床用藥安全提供依據，也為雷公藤毒性成分篩選提供了定量方法[49]。

2.2 飲片質量研究

中藥材經炮制后得到飲片，可以起到減毒、增效、改變藥性、利于成分溶出等作用[50]，其質量好壞直接關系到中醫(yī)臨床用藥的安全性和有效性。由于炮制機制不清、炮制方法不統(tǒng)一、缺乏專屬性標準等問題，飲片質量控制相對藥材更為困難。炮制過程產生變化的成分是飲片Q-Marker研究的重點，包含成分種類、數(shù)量、含量的差別和組分間比例的變化，通過對中藥飲片Q-Marker研究，尋找能夠反映中藥飲片安全性、有效性和專屬性的標示性物質進行質量控制，分析飲片炮制的機制，確定合理的炮制工藝參數(shù)，建立能夠體現(xiàn)飲片質量特點的質量標準[50-51]。

郝敏等[50]提出了基于中藥Q-Marker的飲片質量控制研究思路，即通過對炮制前后的化學物質組進行辨識，選擇能體現(xiàn)炮制作用的差異成分為候選Q-Marker，結合藥性、藥效和藥動學從分子、細胞、組織、器官、機體多個層面研究進而確定Q-Marker，制定定性、定量和安全性檢測的標準。并以莪術飲片為例進行了示范性研究，確定莪術二酮、莪術醇、吉馬酮、呋喃二烯、β-欖香烯5個化學成分作為生、醋莪術飲片的Q-Marker，采用UPLC建立了5種成分的含量測定方法及指紋圖譜[52]。Feng等[53]利用UPLC-Q-TOF/MS對了哥王蜜炙前后的化學物質組進行識別。在“功效-毒性-物質組”關聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)蜜炙后了哥王的毒性成分YH-10、YH-12、YH-15分別降低了48%、44%、65%，提示這3種成分可以作為蜜炙了哥王的Q-Marker。張雪等[54]利用色彩分析儀結合HPLC圖譜變化與外觀顏色的動態(tài)關聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)焦梔子炒制過程中與外觀顏色變化高度相關且含量變化顯著的成分，建議羥異梔子苷、西紅花苷I和西紅花苷II作為焦梔子質量控制的Q-Marker。Yi等[55]利用HPLC-DAD-MS對川芎炮制前后化學物質變化進行研究，發(fā)現(xiàn)隨炮制時間增加，阿魏酸含量先顯著增加，一段時間后達到穩(wěn)定。Senkyunolide I、H、A含量上升而-ligustilide含量下降，這些成分的變化可用于評價川芎不同的炮制方法。

2.3 制劑質量研究

中藥湯劑和中成藥是中醫(yī)臨床用藥的主要形式，其研究設計體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治、治則、治法、配伍規(guī)律、整體觀等中醫(yī)藥理論的核心內容[8,56]。Q-Marker的核心內容是基于有效、特有、傳遞與溯源、可測和處方配伍的“五要素”，其中基于方-證對應的配伍環(huán)境，強調要結合處方配伍和臨床應用進行中藥Q-Marker的研究，使質量研究回歸到中醫(yī)藥理論和中藥臨床運用的層面，針對具體疾病病因病機和治法治則，從處方配伍出發(fā)，基于中藥臨床運用時最終效應成分及其功效的臨床表達形式，確定Q-Marker[29]。

張鐵軍等[2]基于質量傳遞與溯源、成分特有性、成分有效性、成分可測性以及復方配伍環(huán)境5要素，提出基于“五原則”的復方Q-Marker研究思路?？偨Y了基于復方配伍的Q-Marker研究方法可采用拆方研究、網絡藥理學預測、譜效分析、高通量篩選及“敲除/敲入”等不同篩選方法。并以疏風解毒膠囊為例，根據疏風解毒膠囊“疏風清熱、解毒利咽”的功能主治，將處方拆分成清熱解毒和解表組2部分，基于整體動物藥效模型、網絡藥理學、受體結合等方法，發(fā)現(xiàn)大黃素、虎杖苷、表告依春、齊墩果酸、馬鞭草苷、連翹酯苷A、柴胡皂苷a、甘草次酸是疏風解毒膠囊中的疏風解表和清熱解毒的主要有效成分。劉肖雁等[57]建立了基于“譜-效-代”關聯(lián)的參枝苓口服液Q-Marker研究策略，測定了12批次參枝苓口服液的HPLC指紋圖譜和乙酰膽堿酯酶抑制活性，建立譜效關系，同時結合網絡藥理學、血清藥物化學鑒定入血成分，確定藥效活性成分，綜合分析確定Q-Marker為芹糖甘草苷、芍藥內酯苷和壬二酸。黃昱曦等[58]基于層次分析-熵權法建立中藥Q-Marker量化辨識體系，以氣血和膠囊不同功效為切入點，計算整合氣血和膠囊化學成分在多重有效性（疏肝理氣、活血化瘀和止痛）、可測性及專屬性等項目下的評分，同時兼顧復方配伍關系，最終發(fā)現(xiàn)阿魏酸、槲皮素、藁本內酯、迷迭香酸、洋川芎內酯A、延胡索乙素和丁香酚等15種活性成分為氣血和膠囊綜合評分靠前的Q-Marker。楊靜等[59]以丹紅注射液研究為例，從化學物質基礎、Q-Marker、質控方法3個層次，構建了“蛛網模式”辨析丹紅注射液Q-Marker的方法，認為丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B、丹酚酸A、原兒茶酸、迷迭香酸等成分是丹紅注射液優(yōu)選的Q-Marker。王瓊珺等[60]通過液-質聯(lián)用技術鑒定雙黃連制劑中22個成分，定量測定22種成分的含量，結合化學成分生源途徑特性分析、藥理藥效活性與化學計量學分析研究結果建議黃芩苷和木蝴蝶素A-7-葡萄醛酸苷為黃酮類成分的Q-Marker，綠原酸、異綠原酸A和連翹酯苷A為有機酸類成分的Q-Marker，斷氧化馬錢苷為環(huán)烯醚萜苷的Q-Marker，連翹苷和松脂素-β--吡喃葡萄糖為木脂素類成分的Q-Marker，8個Q-Marker為綜合評價雙黃連制劑的質量提供了參考。閆廣利等[3]利用中醫(yī)方證代謝組學方法對茵陳蒿湯、六味地黃丸等中藥的Q-Marker進行了探索。京尼平苷、6,7-二甲氧基香豆素、大黃酸、槲皮素-3--葡萄糖苷4個成分的整體作用能夠反映茵陳蒿湯的整體效應，可作為茵陳蒿湯的Q-Marker。獐牙菜苷、沒食子酸、莫諾苷、丹皮酚原苷、毛蕊花糖苷5個成分代表了六味地黃丸的“三補”效應成分，可以作為六味地黃丸的Q-Marker。

2.4 全過程傳遞與溯源研究

中藥材經產地加工、炮制后形成飲片，飲片經提取濃縮、制劑成型制成中成藥，中藥制劑質量與藥材、飲片質量密切相關。中藥制劑的質量控制研究包括藥材、飲片、制劑等全過程的研究，中藥Q-Marker的研究著眼于全過程的的傳遞性、溯源性，建立Q-Marker中藥產業(yè)鏈的全過程控制體系，最終實現(xiàn)中藥制劑質量的有效控制[1]。

張鐵軍等[2]提出了基于“五原則”的復方Q-Marker研究思路，通過對藥材-制劑-血中移行成分進行系統(tǒng)辨識，同時進一步將制劑中的成分與入血后的效應成分進行對比歸屬，闡明了質量“傳遞”和“溯源”的過程。指出中藥質量控制應著眼于中藥形成的全過程，應對植物中的合成成分、藥材中的原有成分、飲片中的轉化成分、制劑中的原形成分和入血的效應成分的傳遞和變化進行分析，建立基于質量傳遞與溯源的全程質量控制體系。并以疏風解毒膠囊為例，首先從藥材-制劑-血中移行成分進行了系統(tǒng)辨識，處方8味藥材中共辨識出174個化合物，制劑中分析確定了94個化學物，血漿中共篩選得到46個外源性化合物，包括27個原型藥物成分和19個代謝產物。通過將血中成分、制劑成分與藥材成分進行比對歸屬，明確了質量屬性的傳遞過程。疏風解毒膠囊中辨識出的94個成分，來源于虎杖的有12個、板藍根有14個、連翹有18個、馬鞭草有11個、甘草有22個、柴胡有8個、敗醬草有14個、蘆根有5個。大鼠血漿中篩選得到的46個成分，主要來源于虎杖、馬鞭草、連翹、甘草，為過程傳遞與溯源研究提供了示范性研究。

3 討論與思考

3.1 加強與有效性和安全性相關聯(lián)的質量研究

目前中藥質量研究和評價仍多采用一個或幾個指標性成分或活性成分，難以真正反映該中藥的質量與臨床療效的關系，也難以有效指導中藥制劑工藝的篩選研究、中藥全過程控制和質量標準的制定[11]。為提高中藥質量評價的科學性，中藥質量研究應圍繞安全性和有效性選擇適宜的質量研究方法和質量控制指標，以客觀地表征中藥質量特征[61]，中藥Q-Marker強調了與有效性和安全性相關聯(lián)的質量研究思路，為尋找能夠表征中藥安全性和有效性的Q-Marker提供了研究方向及方法，從藥性、藥效、功能主治等多角度進一步密切中藥有效性-物質基礎-質量控制標志性成分的關聯(lián)度[2,4]。中藥Q-Marker既可以是質量化學標志物，也可以是質量生物標志物等[62]。對于化學成分及藥效作用機制不清楚、缺乏定量評價指標的中藥，考慮到研究的困難和中藥物質基礎研究現(xiàn)狀，有必要加強生物效應檢測研究探索，從活性或毒性方面表征中藥新藥的有效性和安全性，以彌補常規(guī)物理化學方法在控制藥品質量方面的不足[63]。

3.2 加強整體質量表征和多元化控制

中藥是一個復雜體系，具有多成分、多靶點，整體發(fā)揮作用等特點，每個藥味本身及所含化學成分均具有多種功效和藥理作用，且成分之間存在復雜的交互作用，在不同的組方配伍環(huán)境下發(fā)揮的作用也不同[64]。目前研究確定的大部分Q-Marker多為化學成分，雖已關聯(lián)到部分藥效或藥理活性，但尚難以全面表征中藥整體質量，如延胡索的Q-Marker為7個成分[7]，六味地黃丸的Q-Marker為5個化學成分[3]，腦震寧顆粒Q-Marker為12個化學成分[65]等。盡管這些成分都和有效性相關，并具有專屬性、溯源性等，但多個指標成分檢測成本高不容易推廣，控制含量仍較低，難以充分代表中藥的整體質量，且通過藥效試驗、網絡藥理學和代謝組學等方法得到的藥效物質與人體的相關性和實際情況也存在差異，需要進一步驗證。鑒于現(xiàn)有分析手段和安全性、有效性評價研究的局限，應加強整體性質量表征研究，選擇的指標應該是全面、科學、客觀，并盡可能是可量化的，能夠客觀反映相關工藝過程變化，能夠反映藥物質量的整體性、一致性和藥效物質的傳遞規(guī)律[66]，可通過浸出物檢查、大類成分含量、指紋/特征圖譜、近紅外光譜等研究，采用“點-線-面-體”相結合[2]，多途徑多方法表征中藥質量，探索整合性和多元化的中藥質量控制方法，結合感官評價、生物評價、化學評價、人工智能等多種模式和手段，多角度控制中藥的質量[67]。

3.3 完善源頭和全過程質量控制

中藥Q-Marker研究為中藥質量控制指標的選擇和質量標準的完善提供了指導方向，但一般都要進行深入的物質基礎研究工作，需要對體內外化學成分進行系統(tǒng)分析，并進行全面的藥效、藥性及配伍研究，難度較大，而且隨著現(xiàn)代分析技術的發(fā)展，越來越多的成分被發(fā)現(xiàn)，這些成分的分析和控制如何選擇存在難度。中藥質量研究涉及影響因素多，僅依靠質量標準難以有效控制中藥質量。應重視源頭和全過程質量控制，通過對藥材、飲片、制劑生產等全過程的控制，提高中藥質量控制水平。重視作為中藥制劑原料的中藥材質量，重視飲片炮制研究和質量標準的完善，加強藥材和飲片生產全過程質量控制，對關鍵環(huán)節(jié)和風險控制點加強研究和控制，關注工藝路線設計和工藝過程的質量控制研究，明確關鍵工藝參數(shù)，建立從藥材、飲片、中間產物到制劑的符合中藥特點的質量標準體系，從源頭滿足制劑質量控制的需要，保證中藥制劑質量[9,68]。

3.4 重視全過程的相關性研究

中藥Q-Marker的研究強調質量的傳遞與溯源，通過從藥材源頭到成品全過程的質量、標準和控制研究，構建全程可溯源的控制和基于中藥Q-Marker的中藥產品質量追溯系統(tǒng)，是保證中藥質量和產業(yè)全程控制的關鍵[5]。如何將中藥Q-Marker的研究思路和理念更好地融合和運用到中藥全過程質量控制的研究中是值得深入思考的。藥材、飲片、中間體到制劑的全過程中各個環(huán)節(jié)、過程是緊密聯(lián)系和相互影響的，源頭藥材的質量決定了后續(xù)飲片以及制劑的質量，工藝決定了有效物質能否穩(wěn)定傳遞，確定的制劑標準反過來也會影響對藥材的質量要求等。應重視中藥制劑生產過程中，定量或質量可控的藥用物質從藥材到飲片到中間體到制劑的傳遞過程[9]，基于“質量源于設計”的思路和理念對藥用物質及關鍵質量屬性在不同環(huán)節(jié)之間的量質傳遞進行研究，確定影響藥材、飲片和和制劑的關鍵質量控制指標及范圍，構建從藥材、飲片、中間產物到制劑的質量標準體系，建立質量可追溯體系，體現(xiàn)飲片、中間產物及制劑的特點及其與安全有效性的內在聯(lián)系，提高中藥質量可控性[8-9,61]。

3.5 分階段開展質量標準研究

中藥質量研究的主要目的是確定質量控制指標和可接受范圍，為藥品生產過程控制和質量標準建立提供依據。中藥Q-Marker研究中也提到應遵循可測性的原則，強調了最終形成的質量標準應具有可操作性，各檢驗檢測方法應簡便、可行。質量標準研究貫穿于中藥臨床試驗前、臨床試驗期間、上市申請和上市后研究等不同階段，是一個不斷推進和完善的過程[23,69-70]?？紤]中藥的特點及研發(fā)規(guī)律，落實中共中央辦公廳國務院辦公廳發(fā)布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[71]中“加快上市審評審批，支持中藥傳承和創(chuàng)新”的要求，加快中藥上市，滿足公眾用藥需求，應根據不同研究階段目的不同，逐步推進質量標準研究工作。在臨床試驗前的研究階段，應研究建立包括毒性成分在內的主要指標的檢驗方法，質量標準涉及安全性的指標應盡可能全面, 以保證受試者安全。在臨床試驗期間，應研究建立全面反映制劑質量的指標、方法，提高藥品質量的可控性。新藥上市前的研究階段，應重點考慮制劑質量標準各項指標與確證性臨床試驗樣品質量標準相應指標的一致性，并根據臨床試驗用樣品的檢驗檢測數(shù)據制定合理的限度、含量范圍等。藥品上市后，通過積累生產數(shù)據，進一步完善質量標準和全過程質量控制體系[68,72]。

4 結語

如何將“安全、有效、質量可控”的藥品基本要求與中藥特點相結合是中藥質量研究和控制的關鍵問題。中藥Q-Marker的提出為中藥質量研究和全過程控制提供了很好的指導意義和研究思路。中藥質量研究應遵循中藥特點，以保證藥品的安全、有效和質量均一、穩(wěn)定為目標，加強與有效性和安全性相關聯(lián)的質量研究，加強整體質量表征和多元化控制，完善源頭和全過程質量控制，重視藥材、飲片和制劑之間的相關性研究，分階段開展質量標準研究，不斷提高中藥質量控制水平。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on Q-Marker of traditional Chinese medicine and thoughts on quality research of Chinese materia medica

YANG Chang-ming, YANG Ping, LIU Le-huan, ZHOU Si-yuan

Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China

The application of quality markers (Q-Marker) of traditional Chinese medicine (TCM) in the whole process of quality control research of medicinal materials, herbal pieces and preparations are reviewed in this paper, and the Q-Marker of TCM provide a good guiding significance and research idea for the quality research and whole process control of TCM. It is proposed that the quality research of TCM should strengthen the association with effectiveness and safety, strengthen the holistic quality representation and diversified quality control methods, improve the quality control of the source and whole process, and pay more attention to the correlation research among the medicinal materials, pieces and preparations. The quality standards of TCM can be carried out in different stages, so as to improve the quality control level of TCM.

quality marker; quality of medicinal materials; quality of herbal pieces; quality of preparations; quality of traditional Chinese medicine; correlation; whole process quality control

R283；R284

A

0253 - 2670(2021)09 - 2519 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.002

2021-04-22

陽長明，男，主任藥師，高級審評員，博士，主要從事藥品技術審評工作。E-mail: yangchm@cde.org.cn

周思源，男，副主任，主要從事藥品技術審評工作。E-mail: zhousiyuan@cde.org.cn

#并列第一作者：楊 平，女，副研究員，博士，主要從事藥品技術審評工作。E-mail: yangp@cde.org.cn

[責任編輯 崔艷麗]